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题名氯氮平的合成工艺改进
被引量：1
- 1
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作者
于立国
金晓峰
王兵
朱怡君
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机构
上海医药集团常州制药厂有限公司
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出处
《中国医药工业杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第10期1259-1261,1276,共4页
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基金
江苏省重点国别产业技术研发合作项目(BZ2018035)。
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文摘
本研究基于绿色制药理念对氯氮平(1)的合成工艺进行改进。邻氨基苯甲酸(2)和2,5-二氯硝基苯(3)经偶联反应得2-(4-氯-2-硝基苯基)氨基苯甲酸钾(4),该反应用N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂,革除了因DMF引入的二甲胺取代杂质2-硝基-4-氯-N,N-二甲基苯胺(7)。用连二亚硫酸钠/氢氧化钠代替水合肼/三氯化铁,还原4得2-(2-氨基-4-氯苯基)氨基苯甲酸(5),并将上述2步“一锅法”反应。用10%硫酸代替多聚磷酸/二甲苯脱水缩合得8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂䓬-11-酮(6),收率90%。6再在四氯化钛(TiCl4)作用下,与N-甲基哌嗪反应得到1。优化后的工艺操作简便,过程质量强度(PMI)降低约50%,总收率41%(以3计),产品纯度99.93%,更适合工业化生产。
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关键词
氯氮平
抗精神病药
绿色制药
工艺改进
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Keywords
clozapine
antipsychotic drug
green pharmaceutical process
process improvement
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分类号
R971
[医药卫生—药品]
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题名盐酸索他洛尔有关物质的合成
被引量：1
- 2
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作者
叶欣
孙忠华
陈益林
胡小丽
朱怡君
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机构
上海医药集团常州制药厂有限公司
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出处
《中国医药工业杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第6期716-720,共5页
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文摘
为控制盐酸索他洛尔的质量,本研究基于其工艺,合成了5个有关物质,分别为N-[4-(2-异丙胺基乙基)苯基]-甲磺酰胺(有关物质A)、N-[4-(2-异丙胺基乙酰基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(有关物质B)、N-[4-(1,2-二羟基乙基)苯基]-甲磺酰胺(有关物质C)、N-[4-(2-羟基-1-异丙胺基乙基)苯基]甲磺酰胺(有关物质D)和N-[4-(1-乙氧基-2-异丙胺基乙基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐(有关物质E),其中有关物质E未见文献报道。本研究中这些化合物的结构均经MS、1H NMR和13C NMR确证。
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关键词
盐酸索他洛尔
抗心律失常药
有关物质
合成
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Keywords
sotalol hydrochloride
antiarrhythmia agent
related substance
synthesis
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分类号
R914.5
[医药卫生—药物化学]
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题名马来酸依那普利有关物质的合成
被引量：1
- 3
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作者
于立国
孙光祥
王兵
朱怡君
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机构
上海医药集团常州制药厂有限公司
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出处
《合成化学》
CAS
北大核心
2020年第11期1008-1011,共4页
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基金
江苏省重点国别产业技术研发合作项目(BZ2018035)
2018年度江苏省“双创人才”计划。
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文摘
为控制马来酸依那普利(1)的质量,合成了4个有关物质,分别为N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(B)、N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(C)、4N-[(S)-1′-乙氧羰基-3′-苯丙基]-3S-甲基-2,5-二酮-6S-H-1,4-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(D)和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-环己基丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐(H),其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。
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关键词
马来酸依那普利
降血压药物
有关物质
合成
-
Keywords
enalapril maleate
antihypertensive drug
related substance
synthesis
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分类号
R914.5
[医药卫生—药物化学]
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题名比特拉韦关键中间体的合成工艺改进
- 4
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作者
于立国
孙光祥
张云然
朱怡君
王兵
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机构
上海医药集团常州制药厂有限公司
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出处
《中国医药工业杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2021年第2期203-206,共4页
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文摘
本研究以N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(2)为起始原料,经缩合得N-叔丁氧羰基-D-丙氨肟酸(3),3与环戊二烯经氧化和Diels-Alder反应得[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4),4经催化氢化得到[(R)-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-氧代丙基-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5),5再经水解、Boc保护、催化氢化和脱保护成盐制得比特拉韦关键中间体(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(1),总收率43%,产品纯度99.65%,ee 99.74%。其中,化合物5未见文献报道,5到叔丁基[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基甲酸酯(7)的合成路线亦未见文献报道。该路线中,2作为手性辅基对于Diels-Alder反应表现出很好的底物诱导作用,实现了不对称合成;反应条件温和,避免了原研工艺中易燃易爆等危险试剂的使用。
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关键词
比特拉韦
中间体
手性
D-丙氨酸
合成工艺
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Keywords
bictegravir
intermediate
chiral
D-alanine
synthetic process
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分类号
R914.5
[医药卫生—药物化学]
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题名氯氮平有关物质的合成
- 5
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作者
于立国
孙光祥
张云然
朱怡君
王兵
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机构
上海医药集团常州制药厂有限公司
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出处
《中国医药工业杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第11期1383-1386,共4页
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基金
江苏省重点国别产业技术研发合作项目(BZ2018035)。
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文摘
为控制氯氮平的质量,本研究基于其合成工艺,合成了6个有关物质,分别为8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e]-[1,4]二氮杂?-11-酮(有关物质A)、11,11'-(1,4-哌嗪二基)双(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂?)(有关物质B)、8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂?(有关物质C)、2-(2-氨基-4-氯苯基)氨基苯基-1-(4-甲基哌嗪基)-甲酮(有关物质D)、8-氯-11-(4-甲基哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂?·氮氧化物(有关物质E)和11-(4-甲基哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂?(有关物质F)。其中,该有关物质F的合成方法尚未见文献报道。上述有关物质的结构均经ESI-HRMS和~1H NMR确证。
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关键词
氯氮平
抗精神病药
有关物质
合成
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Keywords
clozapine
antipsychotic drug
related substance
synthesis
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分类号
R914.5
[医药卫生—药物化学]
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题名替格瑞洛手性中间体的新合成路线
- 6
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作者
孙光祥
吴路新
张云然
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机构
上海医药集团常州制药厂有限公司药物研究院
上药集团-常州制药厂有限公司
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出处
《广东化工》
CAS
2020年第22期238-239,共2页
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文摘
本研究报道了一条成本低、环境友好、适合产业化的替格瑞洛手性中间体的新合成路线。3,4-二氟苯乙烯(I)可由廉价易得的邻二氟苯经过傅克、还原、脱水高收率地制得,再经过环加成反应、法沃斯基重排、柯提斯重排、手性拆分制得(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺盐(IV)。反式手性中心通过底物诱导构建,对映体通过扁桃酸高效拆分,反应步骤大幅缩短,无需使用昂贵的催化剂,反应条件温和,避免了原研工艺中易燃易爆等危险试剂的使用。
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关键词
替格瑞洛
手性
合成
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Keywords
ticagrelor
chiral
synthetic
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分类号
TQ
[化学工程]
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