脂肪酸受体GPR119在动物脂代谢调控中的作用研究进展

1

作者 艾庆辉 刘国滨 +2 位作者 卜宪勇 王震 麦康森 《中国海洋大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2024年第7期123-129,共7页

中国是水产养殖大国,而高脂饲料的广泛使用导致了鱼类脂肪代谢异常,这严重制约了水产养殖业的发展,亟待对此问题寻求解决方案。近年来在哺乳动物中的研究表明,脂代谢紊乱诱导的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAF... 中国是水产养殖大国,而高脂饲料的广泛使用导致了鱼类脂肪代谢异常,这严重制约了水产养殖业的发展,亟待对此问题寻求解决方案。近年来在哺乳动物中的研究表明,脂代谢紊乱诱导的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是危害动物健康的主要问题之一,而GPR119被认为是治疗NAFLD的新靶点。GPR119在鱼类中的研究相对较少,大部分鱼类GPR119功能相关研究主要聚焦于其在调控鱼类食欲中的作用,而其在调控鱼类脂肪代谢中的作用尚不清楚。本文总结了动物中GPR119基因的结构功能及其对脂肪代谢调控机制的研究现状,旨在为研究GPR119在鱼类脂肪代谢中的作用提供新思路,为探索缓解鱼类脂代谢紊乱的新型策略提供理论参考。 展开更多

关键词 gpr119 脂肪异常沉积 脂代谢 鱼类

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基于GPR119靶点的抗糖尿病药物研究进展 被引量：7

2

作者 赵立霞 于洋 +1 位作者 王志强 孙铁民 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2012年第5期393-402,共10页

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,主要表现为高血糖及一些微血管并发症,严重影响人类的健康。随着对糖尿病发病机制的深入研究,出现了许多具有新作用靶点和新作用机制的药物。其中G蛋白偶联受体119激动剂受到人们的关注。本文对基于GP... 糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,主要表现为高血糖及一些微血管并发症,严重影响人类的健康。随着对糖尿病发病机制的深入研究,出现了许多具有新作用靶点和新作用机制的药物。其中G蛋白偶联受体119激动剂受到人们的关注。本文对基于GPR119靶点的抗糖尿病药物的研究进行综述。 展开更多

关键词 G蛋白偶联受体119 抗糖尿病药物 激动剂

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嘌呤衍生物的设计、合成及其降糖活性研究

3

作者 石素梅 李惠兰 +5 位作者 刘文琴 叶喜德 张少坤 李家辉 房元英 杨尊华 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第5期1275-1282,共8页

基于前期工作基础,本研究采用药效团拼合原理,尝试将GPR119激动剂和DPP-4抑制剂的药效片段拼接到嘌呤环的6位和9位,设计合成了12个嘌呤类衍生物作为GPR119与DPP-4双调节剂。体外降血糖活性结果显示化合物11含有2-氟-4-甲砜基苯胺片段和... 基于前期工作基础,本研究采用药效团拼合原理,尝试将GPR119激动剂和DPP-4抑制剂的药效片段拼接到嘌呤环的6位和9位,设计合成了12个嘌呤类衍生物作为GPR119与DPP-4双调节剂。体外降血糖活性结果显示化合物11含有2-氟-4-甲砜基苯胺片段和氰基吡咯烷片段,表现出最强的GPR119激动活性(EC50=0.33μmol·L^(-1)IA=71.1%)与DPP-4抑制活性(58.4%抑制浓度为10μmol·L^(-1),21.2%抑制浓度为1μmol·L^(-1))。对化合物进行构效关系讨论与分子对接研究,为下一步化合物的设计提供指导。 展开更多

关键词 gpr119 DPP-4 设计 合成 降血糖活性

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GPR119对脂质代谢相关基因表达的影响 被引量：2

4

作者 陈志平 王岚枫 胡蓉 《中国当代医药》 2017年第3期138-139,142,共3页

目的分析THP-1巨噬细胞中过表达GPR119对脂质代谢相关基因表达的影响。方法构建过表达GPR119载体,转染THP-1细胞,用佛波酯(160 nmol/L,48 h)分化成巨噬细胞。NC组:空载体转染THP-1+Dil-ox LDL(50μg/ml)48 h;GPR119(H)组:过表达GPR119转... 目的分析THP-1巨噬细胞中过表达GPR119对脂质代谢相关基因表达的影响。方法构建过表达GPR119载体,转染THP-1细胞,用佛波酯(160 nmol/L,48 h)分化成巨噬细胞。NC组:空载体转染THP-1+Dil-ox LDL(50μg/ml)48 h;GPR119(H)组:过表达GPR119转染THP-1+Dil-ox LDL(50μg/ml)48 h。检测过表达GPR119转染THP-1巨噬细胞后脂质代谢相关基因表达。结果过表达GPR119组SR-B1、APOE、LCAT基因表达显著高于NC组表达(P=0.000)。结论过表达GPR119能引起脂质代谢相关基因表达变化。 展开更多

关键词 gpr119 脂质代谢 基因表达 THP-1巨噬细胞

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GPR119调控低氧诱导因子-1α/血管内皮生长因子途径参与泡沫细胞的脂代谢 被引量：1

5

作者 陈志平 王岚枫 +2 位作者 衷敬华 席徐翔 吴相圣 《中华内分泌代谢杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第12期1055-1060,共6页

目的探讨G蛋白耦联受体119(GPR119)调节脂质代谢的作用及其机制。方法(1)单核巨噬细胞THP-1给予氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导形成脂质泡沫细胞,油红O观察巨噬细胞内脂质含量,Western印迹法检测细胞内GPR119、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)... 目的探讨G蛋白耦联受体119(GPR119)调节脂质代谢的作用及其机制。方法(1)单核巨噬细胞THP-1给予氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导形成脂质泡沫细胞,油红O观察巨噬细胞内脂质含量,Western印迹法检测细胞内GPR119、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达;(2)构建GPR119过表达、低表达质粒,经脂质体转染入oxLDL诱导后的THP-1α细胞,油红O观察巨噬细胞内脂质含量;液体闪烁计数仪检测胞内胆固醇流出,用逆转录PCR、Western印迹检测HIF-1α、VEGF的mRNA及蛋白表达;(3)构建GPR119、HIF-1α、VEGF过表达质粒,将GPR119过表达质粒分别与HIF-1α、VEGF过表达质粒共转染入THP-1细胞,油红O观察巨噬细胞内脂质含量;液体闪烁计数仪检测胞内胆固醇流出。结果与对照组比较,oxLDL诱导的巨噬细胞内脂滴分布稠密,数量较多,体积较大,GPR119蛋白表达显著降低(P<0.05),HIF-1α、VEGF蛋白表达显著增加(P<0.05);GPR119过表达后,oxLDL诱导的巨噬细胞内脂滴分布稀疏,数量明显减少,脂滴体积小,多位于细胞周围的区域;细胞内胆固醇流出显著增加(P<0.01),HIF-1α、VEGF mRNA和蛋白表达显著降低(P<0.01);与之相反,GPR119抑制表达组巨噬细胞内脂滴稠密分布,数量较多,体积较大,甚至覆盖胞核,成泡沫细胞特征;细胞胆固醇流出显著减少(P<0.05);HIF-1α、VEGF mRNA和蛋白表达显著增加(P<0.05);GPR119与HIF-1α、VEGF分别共表达后,oxLDL诱导的巨噬细胞内脂滴数量增多,分布稠密,体积较大,成泡沫细胞特征;巨噬细胞胆固醇流出受到抑制。结论GPR119具有调节脂质代谢的作用,并且可能是通过下调HIF-1α、VEGF的表达来实现的。 展开更多

关键词 gpr119 脂质代谢 脉粥样硬化 HIF-1Α VEGF

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G蛋白耦联受体119激动剂的研究进展 被引量：1

6

作者 王逸峰 项洁 卜瑞芳 《国际内分泌代谢杂志》 北大核心 2012年第5期328-330,共3页

糖尿病病程中出现的胰岛p细胞功能衰竭和降糖药物引起的低血糖已成为糖尿病治疗的难点。应用G蛋白耦联受体119（GPRll9）激动剂可以降低血糖水平，保护胰岛B细胞功能，且不产生低血糖。GPRll9在胰岛p细胞和肠内分泌细胞中表达，其激活... 糖尿病病程中出现的胰岛p细胞功能衰竭和降糖药物引起的低血糖已成为糖尿病治疗的难点。应用G蛋白耦联受体119（GPRll9）激动剂可以降低血糖水平，保护胰岛B细胞功能，且不产生低血糖。GPRll9在胰岛p细胞和肠内分泌细胞中表达，其激活可增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）和胰高血糖素样肽一1（GLP一1）的分泌，并增强胰岛素启动子的活性。GPRll9激动剂表现出的诸多优势提示，其作为一类新的糖尿病治疗药物有良好的应用前景。 展开更多

关键词 gpr119 激动剂 葡萄糖刺激的胰岛素分泌 胰高血糖素样肽一1 胰岛B细胞

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基于GPR119表达探讨葛根芩连汤调控GLP-1分泌的实验研究 被引量：1

7

作者 陈俊 钱紫星 +4 位作者 林晓 朱梦杨 葛亚梅 陈聪 杨雪芹 《时珍国医国药》 CAS CSCD 北大核心 2021年第2期329-331,共3页

目的观察葛根芩连汤(GGQL)对NCI-H716细胞胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、G蛋白偶联受体119(GPR119)蛋白及基因表达的影响,从而明确其降糖机制。方法对25只Wistar大鼠每天两次以每公斤体重按生药23g GGQL灌胃,每只大鼠每天灌胃6ml,以制备含G... 目的观察葛根芩连汤(GGQL)对NCI-H716细胞胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、G蛋白偶联受体119(GPR119)蛋白及基因表达的影响,从而明确其降糖机制。方法对25只Wistar大鼠每天两次以每公斤体重按生药23g GGQL灌胃,每只大鼠每天灌胃6ml,以制备含GGQL的血清,连续给药7次。用不同浓度的GGQL(1%,5%,10%,15%,20%)培养NCI-H716细胞。ELISA法检测细胞上清液中GLP-1含量;RT-PCR检测GLP-1 mRNA、GPR119 mRNA水平;Western blot法检测GLP-1、GPR119蛋白表达水平。结果葛根芩连汤各剂量组与模型组比较,均能显著提高血清GLP-1浓度(P<0.01),提高GLP-1 mRNA、GPR119 mRNA以及GLP-1、GPR119蛋白表达水平(P<0.01)。结论葛根芩连汤可能通过激活GPR119表达进而促进肠道GLP-1的分泌,发挥治疗2型糖尿病的作用。 展开更多

关键词 葛根芩连汤 GLP-1 gpr119 gpr119 mRNA 2型糖尿病

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治疗2型糖尿病的新靶点药物研究进展 被引量：60

8

作者 刘永贵 解学星 +2 位作者 吴疆 沈雪砚 陈常青 《现代药物与临床》 CAS 2015年第2期222-227,共6页

糖尿病是一种代谢障碍性疾病,患病率逐年上升,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。现有糖尿病治疗药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制... 糖尿病是一种代谢障碍性疾病,患病率逐年上升,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。现有糖尿病治疗药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求。随着研究人员的不断探索,一些治疗2型糖尿病的新靶点化合物已进入临床I、II期研究,并有多个化合物处于临床前研发中,有望成为2型糖尿病的治疗药物。介绍了葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂和11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂的作用机制、研发进程和注意事项,希望为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考。 展开更多

关键词 2型糖尿病 药物靶点 葡萄糖激酶激动剂 胰高血糖素受体拮抗剂 gpr119激动剂 AMPK激动剂 FFAR1激动剂 PTP-1B抑制剂 11β-HSD1抑制剂

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基于GPR119/cAMP/GLP-1通路探讨葛根芩连汤的降糖机制 被引量：12

9

作者 陈俊 钱紫星 +2 位作者 朱梦杨 林晓 葛亚梅 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第3期25-30,共6页

目的:探讨葛根芩连汤(GGQL)对肠道上皮细胞增殖和凋亡的影响,并通过其对细胞环磷酸腺苷(cAMP),G蛋白偶联受体119(GPR119)表达的影响探讨其对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响和潜在降糖机制。方法:对25只Wistar大鼠按生药23 g·kg^(-... 目的:探讨葛根芩连汤(GGQL)对肠道上皮细胞增殖和凋亡的影响,并通过其对细胞环磷酸腺苷(cAMP),G蛋白偶联受体119(GPR119)表达的影响探讨其对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响和潜在降糖机制。方法:对25只Wistar大鼠按生药23 g·kg^(-1),每天2次予以葛根芩连汤灌胃,每只大鼠每天灌胃6 mL,以制备含葛根芩连汤的血清,连续给药7次。用不同浓度葛根芩连汤含药血清(1%,2.5%,5%,7.5%,10%)培养肠道上皮L细胞系NCI-H716细胞;细胞增殖与活性检测(CCK-8)评估细胞增殖水平;流式细胞术检测细胞凋亡水平;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测细胞上清液中GLP-1,cAMP含量;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测GLP-1,GPR119 mRNA水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测GLP-1,GPR119蛋白表达水平。结果:与空白组比较,葛根芩连汤明显减少了NCI-H716细胞的增殖(P<0.05),且随着葛根芩连汤浓度的增加,其抑制作用更加明显;每种浓度的葛根芩连汤均明显促进NCI-H716细胞凋亡(P<0.05),并且与空白组比较,葛根芩连汤明显提高cAMP,GLP-1,GPR119的表达(P<0.05)。葛根芩连汤的作用与其浓度呈正相关,其中10%葛根芩连汤表现出最好的作用。结论:葛根芩连汤可有效抑制NCI-H716的增殖并促进其凋亡,其可能通过上调cAMP,GPR119的表达而促进GLP-1的分泌。 展开更多

关键词 葛根芩连汤 肠道上皮细胞 环磷酸腺苷(cAMP) 胰高血糖素样肽-1(GLP-1) G蛋白偶联受体119(gpr119) 2型糖尿病

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G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展 被引量：4

10

作者 蒋坤 江程 +2 位作者 王举波 宋丽君 李志裕 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第20期2388-2393,共6页

G蛋白偶联受体119(GPR119)是近年来发现的治疗糖尿病药物的重要靶标。该受体激动后,既能升高血浆中GLP-1水平又能增加胰岛素的分泌,近年来受到世界多个制药公司的重视,开发了多个GPR119激动剂,部分已经进入临床研究。本文对GPR119激动... G蛋白偶联受体119(GPR119)是近年来发现的治疗糖尿病药物的重要靶标。该受体激动后,既能升高血浆中GLP-1水平又能增加胰岛素的分泌,近年来受到世界多个制药公司的重视,开发了多个GPR119激动剂,部分已经进入临床研究。本文对GPR119激动剂近年来的研究进展做一综述。 展开更多

关键词 糖尿病 gpr119激动剂 高血糖 G蛋白偶联受体

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家鸡似G蛋白偶联受体119基因的克隆与组织表达分析 被引量：3

11

作者 邓秋洋 张剑南 +1 位作者 王亚军 李娟 《四川动物》 北大核心 2018年第1期45-50,共6页

G蛋白偶联受体119(GPR119)是A型视紫红质G蛋白偶联受体家族成员。在哺乳动物中,该基因高表达于胰腺β细胞和PP细胞以及小肠组织的内分泌L细胞,参与胰岛素释放调节。本文以家鸡Gallus gallus小肠cDNA为模板,首次克隆到似GPR119新基因,将... G蛋白偶联受体119(GPR119)是A型视紫红质G蛋白偶联受体家族成员。在哺乳动物中,该基因高表达于胰腺β细胞和PP细胞以及小肠组织的内分泌L细胞,参与胰岛素释放调节。本文以家鸡Gallus gallus小肠cDNA为模板,首次克隆到似GPR119新基因,将其命名为cGPR119b基因。结果显示:cGPR119b基因的cDNA全长954 bp,编码具317个氨基酸的前体蛋白。将家鸡GPR119b前体蛋白氨基酸序列与绿头鸭Anas platyrhynchos、绿海龟Chelonia mydas、西部锦龟Chrysemys picta bellii和火鸡Meleagris gallopavo的序列进行比对,分别具有79.9%、61.0%、62.3%、95.5%的相似度。利用反转录PCR和RACE技术,家鸡GPR119b的5'-UTR亦获分离,该片段678 bp。本研究亦采用实时荧光定量PCR探究cGPR119b基因的组织表达,发现其在大脑、肝脏、肾脏、卵巢、精巢、垂体、胰腺、皮肤、脂肪、肺、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、直肠等组织中有表达,其中,在肝脏、肾脏、盲肠和精巢的表达量较高,在胰腺、皮肤、脂肪和肺组织中仅有微量表达。本研究为进一步探究cGPR119b基因在家鸡中的生理功能奠定了基础。 展开更多

关键词 家鸡 gpr119b基因 分子克隆 组织表达

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G蛋白偶联受体119激动剂及其构效关系的研究进展 被引量：3

12

作者 刘浩淼 胡晓雯 +1 位作者 周金培 张惠斌 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第1期11-19,共9页

G蛋白偶联受体119是治疗2型糖尿病的新靶点,它主要在胰腺、肝脏和胃肠道中表达。GPR119激动剂使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平上升,导致胰岛素分泌增加,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的释放增加,从而达到治疗2型糖尿病的目的。本... G蛋白偶联受体119是治疗2型糖尿病的新靶点,它主要在胰腺、肝脏和胃肠道中表达。GPR119激动剂使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平上升,导致胰岛素分泌增加,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的释放增加,从而达到治疗2型糖尿病的目的。本文通过分析各个企业的GPR119激动剂的研发情况,综述了其构效关系,并介绍本课题组在GPR119激动剂设计和合成方面的研究进展。 展开更多

关键词 抗糖尿病 G蛋白偶联受体119激动剂 构效关系

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抗2型糖尿病活性化合物GPR119激动剂的最新研究进展 被引量：2

13

作者 房元英 邵峰 +1 位作者 刘荣华 杨尊华 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第23期2695-2703,2723,共10页

GPR119是一种G蛋白偶联受体,主要在胰岛β细胞,胃肠道的L细胞和K细胞中表达。GPR119激动剂通过增加细胞内环磷酸腺苷的水平刺激葡萄糖依赖性的胰岛素和胰高血糖素样肽-1的释放,降低血糖水平和保护胰岛β细胞活力,能够有效地改善患者体... GPR119是一种G蛋白偶联受体,主要在胰岛β细胞,胃肠道的L细胞和K细胞中表达。GPR119激动剂通过增加细胞内环磷酸腺苷的水平刺激葡萄糖依赖性的胰岛素和胰高血糖素样肽-1的释放,降低血糖水平和保护胰岛β细胞活力,能够有效地改善患者体内的葡萄糖平衡。因而,GPR119将成为一个理想的靶点用来开发抗2型糖尿病药物,本文就最近几年报道的GPR119激动剂进行综述。 展开更多

关键词 G蛋白偶联受体119激动剂 环磷酸腺苷 葡萄糖平衡 2型糖尿病

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GPR119激动药GSK-1292263的合成

14

作者 杨尊华 李翔 +2 位作者 黄何松 李敏 房元英 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第3期260-263,共4页

异丁腈和盐酸羟胺经缩合、环合、取代和甲磺酰化制得[1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯(5);另用2-溴-5-羟基吡啶经苄基保护、Suzuki偶联反应和脱苄基反应得到3-羟基-6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶(8)。5和8在碳酸钾作用... 异丁腈和盐酸羟胺经缩合、环合、取代和甲磺酰化制得[1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯(5);另用2-溴-5-羟基吡啶经苄基保护、Suzuki偶联反应和脱苄基反应得到3-羟基-6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶(8)。5和8在碳酸钾作用下缩合制得GPR119激动药GSK-1292263,总收率为40.6%(以2-溴-5-羟基吡啶计)。 展开更多

关键词 GSK-1292263 gpr119激动药 2型糖尿病 SUZUKI偶联反应 合成

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G蛋白偶联受体119活性位点预测及与吡唑并嘧啶类激动剂对接研究 被引量：1

15

作者 赵倩男 程雅迪 +2 位作者 钱艳椿 荣学滨 曹洪玉 《湖南师范大学自然科学学报》 CAS 北大核心 2018年第1期41-47,共7页

利用同源模建的方法构建GPR119蛋白三维结构,经多种方法优化并用Profiles-3D和拉氏图评估后,得到最优蛋白模型,计算分析得到5个可能的活性位点,分析其活性位点氨基酸组成情况,发现了潜在保守序列.构建并优化了吡唑并嘧啶类药物小分子,... 利用同源模建的方法构建GPR119蛋白三维结构,经多种方法优化并用Profiles-3D和拉氏图评估后,得到最优蛋白模型,计算分析得到5个可能的活性位点,分析其活性位点氨基酸组成情况,发现了潜在保守序列.构建并优化了吡唑并嘧啶类药物小分子,其最低能量结构采用最陡下降法和共轭梯度法进行优化.将药物小分子逐一对接至蛋白的各个活性位点,得到二者相互作用模型.根据作用模型分析了此类药物小分子与活性位点之间的氢键、静电作用力等. 展开更多

关键词 G蛋白偶联受体gpr119 同源模建 活性位点 分子对接

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GPR119激动药MBX-2982的合成

16

作者 张雷雷 唐春雷 冯柏年 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第4期495-498,共4页

4-哌啶甲酰胺(4)经氨基保护得N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酰胺(5),经硫代得4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6),经成环反应得4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7),再经醚化、脱保护及取代反应合成MBX-2982(1)。本研究进行如下改进:制... 4-哌啶甲酰胺(4)经氨基保护得N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酰胺(5),经硫代得4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6),经成环反应得4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7),再经醚化、脱保护及取代反应合成MBX-2982(1)。本研究进行如下改进:制备5时,用碳酸钾替代4-二甲胺基吡啶(DMAP)使后处理简便快速;制备6时,用乙醚作析晶溶剂使收率由72%提高至84.5%;制备7时,减少了2种反应试剂(硫酸镁和碳酸镁),降低反应温度(由回流降至室温),反应正常进行。制备1时,采用钯催化剂和膦配体偶联条件使原料反应完全。本研究总收率42%(以4计,文献总收率30.8%)。 展开更多

关键词 MBX-2982 gpr119激动药 改进 合成

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GPR119激动剂MBX-2982的小鼠药效学及大鼠体内药动学研究

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作者 罗轶凡 任利翔 +2 位作者 张英俊 郑晓曦 姜明燕 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第1期29-33,共5页

目的研究GPR119激动剂MBX-2982对小鼠糖耐量的影响以及对KK-Ay小鼠各项指标的影响,评价其降糖效果,并进一步评价其在大鼠体内的吸收情况。方法以KM小鼠评价MBX-2982单次给药后对其糖耐量的影响;以KK-Ay小鼠体重、空腹血糖、糖耐量、甘... 目的研究GPR119激动剂MBX-2982对小鼠糖耐量的影响以及对KK-Ay小鼠各项指标的影响,评价其降糖效果,并进一步评价其在大鼠体内的吸收情况。方法以KM小鼠评价MBX-2982单次给药后对其糖耐量的影响;以KK-Ay小鼠体重、空腹血糖、糖耐量、甘油三酯、血清胰岛素为评价指标考察其药效情况;以大鼠进行不同剂量下的药动学实验,考察灌胃给予MBX-2982混悬液和溶液的吸收情况。结果正常小鼠糖耐量实验中,灌胃给予3、10、30 mg·kg-1的MBX-2982后均可降低各时间点的血糖值。MBX-2982以10、30 mg·kg-1剂量连续给药4周后,能显著降低KK-Ay小鼠的空腹血糖、降低血清甘油三酯、增加血清胰岛素水平,30 mg·kg-1剂量还能显著降低糖耐量实验中血糖曲线下面积。大鼠0.4%羧甲基纤维素混悬液4mg·kg-1灌胃给药后的绝对生物利用度约为35.2%,而二甲基亚砜-蓖麻油-生理盐水=1∶1∶8溶液4 mg·kg-1灌胃给药后的绝对生物利用度为98.2%。结论动物实验结果显示,MBX-2982作为GPR119激动剂有很好的降糖效果,其全溶溶液的口服生物利用度远高于混悬液,接近于100%。 展开更多

关键词 MBX-2982 gpr119激动剂 KK-AY小鼠 空腹血糖 糖耐量 甘油三酯 血清胰岛素 生物利用度

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