摘要
基于前期工作基础,本研究采用药效团拼合原理,尝试将GPR119激动剂和DPP-4抑制剂的药效片段拼接到嘌呤环的6位和9位,设计合成了12个嘌呤类衍生物作为GPR119与DPP-4双调节剂。体外降血糖活性结果显示化合物11含有2-氟-4-甲砜基苯胺片段和氰基吡咯烷片段,表现出最强的GPR119激动活性(EC50=0.33μmol·L^(-1)IA=71.1%)与DPP-4抑制活性(58.4%抑制浓度为10μmol·L^(-1),21.2%抑制浓度为1μmol·L^(-1))。对化合物进行构效关系讨论与分子对接研究,为下一步化合物的设计提供指导。
Based our previous work,twelve purine derivatives were designed and synthesized as dual modulators of GPR119 and DPP-4by conjugating the GPR119 activating and DPP-4 inhibiting fragments with the position 6 and 9 of purine core via an approach of merged pharmacophores.Compound 11,bearing 2-fluoro-4-methylsulphonyl anilide and cyanopyrrolidine moieties,exhibited the most potent GPR119 agonistic activities(EC50=0.33μmol·L-1,IA=71.1%)and DPP-4 inhibitory(58.4%inhibition at 10μmol·L-1,21.2%inhibition at 1μmol·L-1)activities in the in vitro antidiabetic study.Subsequently,we performed studies on structure activity relationships and molecular docking to guide the further drug design.
作者
石素梅
李惠兰
刘文琴
叶喜德
张少坤
李家辉
房元英
杨尊华
SHI Su-mei;LI Hui-lan;LIU Wen-qin;YE Xi-de;ZHANG Shao-kun;LI Jia-hui;FANG Yuan-ying;YANG Zun-hua(College of Pharmacy,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China)
出处
《药学学报》
CAS
CSCD
北大核心
2023年第5期1275-1282,共8页
Acta Pharmaceutica Sinica
基金
国家自然科学基金项目(82160663)
江西省自然科学基金项目(20212BAB206015,20212BAB206016)
江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ201211)
江西省卫计委科技项目(2019A108)
江西中医药大学中药炮制创新团队(CXTD22003)。
