摘要
目的：观察维拉帕米（VER）与干扰素γ（IFNγ）对大鼠肝纤维化的协同保护作用，并从药效学和药动学对其可能机制进行探讨。方法：采用复合因素（CCl4、高脂饲料和乙醇）制备肝纤维化模型，分别给予VERpo、IFN ih及联合给予VER po和IFN ih。4周后测定肝组织丙二醛（MDA）及羟脯氨酸（Hyp）含量，肝组织送病检并行免疫组化观察-平滑肌肌动蛋白（-SMA）及转化生长因子1（TGF-1）的表达情况。药动学实验采用HPLC法测定一次给药及连续给药后VER单独po及联用IFN ih后的血药浓度，计算药动学参数、生物利用度、代谢产物／母药比值。结果：与单独给药组相比，VER和IFN联用能显著改善肝细胞变性和坏死程度，降低肝组织MDA及Hyp含量；胶原面积（％）、-SMA及TGF-1表达分别降低32．5％、25．2％，38．2％、36．7％及23．8％、21．2．8％。药动学结果显示，与单独给药组相比，一次给药后联用组VER曲线下面积（AUC）增加35．4％，吸收半衰期[T1／2（K01）]缩短58．3％，消除半衰期[T1／2（K10）]延长51．5％，清除率（CL）降低32．8％，达峰时间（Tmax）缩短39．2％，相对生物利用度提高1．58倍；连续给药后联用组VER血药浓度增加1．43至1．54倍，代谢产物／母药比值降低11．7％至16．4％。结论：VER与IFN具有协同抗肝纤维化作用，其机制一方面可能与VER和IFN通过调控肝星状细胞激活和凋亡的不同环节从而发挥药效学协同作用，另一方面与IFN通过增加VER的生物利用度从而发挥药动学协同作用有关。
