摘要
从开发匹伐他汀钙原料药角度出发,采用手性试剂合成法,进行了合成母核、引入侧链、手性合成、有关物质与分析检测研究。母核的合成采用羟醛缩合、酯基水解、羧基还原3步反应,可以避免使用价格昂贵试剂,避开-70℃的超低温条件;侧链的引入采用Wittig-Hornor成熟工艺路线,经溴化、膦叶立德经典反应完成,反应专属性较好;手性中心的形成经四甲基三乙酰氧硼氢化铵立体选择性还原而得到,反应物手性纯度是保证C-3位碳原子为R构型的关键。有关物质研究结果表明主要杂质来源为:匹伐他汀的内酯、差向异构体、对映异构体、Z型异构体等。匹伐他汀钙原料药中有关物质及异构体的含量限量控制,可以通过选择合适的固定相采取手性拆分以达到有效分离,分离度符合要求。
