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莱柯霉素在Caco-2细胞单层模型中的转运特性研究
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作者 温泽宇 肖红芝 +8 位作者 孙攀 刘羽 杨宇欣 王悦 李靖 张璐 龚晓会 周德刚 曹兴元 《中国畜牧兽医》 CAS CSCD 北大核心 2023年第12期5094-5103,共10页
【目的】研究莱柯霉素在Caco-2细胞单层模型中的转运特性,为进一步深入了解莱柯霉素在体内的吸收过程提供试验依据。【方法】建立Caco-2细胞单层模型,通过测定跨膜电阻(TEER)值、低渗透性药物荧光素钠通透性试验的表观渗透率Papp(AP-BL... 【目的】研究莱柯霉素在Caco-2细胞单层模型中的转运特性,为进一步深入了解莱柯霉素在体内的吸收过程提供试验依据。【方法】建立Caco-2细胞单层模型,通过测定跨膜电阻(TEER)值、低渗透性药物荧光素钠通透性试验的表观渗透率Papp(AP-BL)来验证Caco-2细胞单层模型的致密性并进行模型筛选。考察在Caco-2细胞单层模型中莱柯霉素从顶侧(apical side,AP)到基底侧(basolateral side,BL)及基底侧到顶侧的转运特性,分析药物浓度、pH及外排转运蛋白(P-gp、MRP2和BCRP)抑制剂3种因素对莱柯霉素转运的影响。用超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)法检测药物浓度,计算其表观渗透率和外排率。【结果】连续20 d的跨膜电阻值检测及荧光素钠通透性试验显示,随培养时间增加,Caco-2细胞单层模型的跨膜电阻值逐渐增加,在20 d时达到400Ω·cm 2左右;荧光素钠在0.1~6μg/mL内线性关系良好(R^(2)=0.991),计算荧光素钠AP侧向BL侧的表现渗透率(Papp(AP-BL))为(1.57×10^(-7)±9.92×10^(-9))cm/s,小于试验规定的0.5×10^(-6) cm/s,表明Caco-2细胞单层模型建立成功,可用于莱柯霉素的转运特性研究。莱柯霉素Papp(AP-BL)值随时间无明显变化且水平较低,而BL侧向AP侧的表现渗透率(Papp(BL-AP))值随时间递增,在孵育120 min时达到最高水平(2.0350×10^(-6) cm/s),表明肠道外排莱柯霉素的能力较强。随莱柯霉素浓度递增,Papp(BL-AP)值呈上升趋势,具有浓度依赖性。当溶液pH为8.0时,Papp(BL-AP)值(39.3871×10^(-6) cm/s)明显高于pH为6.5和7.4的溶液,表明碱性环境可加速莱柯霉素外排。维拉帕米、丙磺舒和GF1209183种转运蛋白抑制剂均能显著抑制莱柯霉素由BL侧向AP侧的转运,外排率均>1.5,可能有外排蛋白参与转运。【结论】莱柯霉素在体外Caco-2细胞单层模型上的转运较差,吸收率低,表现为低渗透性化合物;随着浓度和pH的升高,莱柯霉素外排增强;外排转运� 展开更多
关键词 CACO-2细胞单层模型 莱柯霉素 转运 表观渗透率
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