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靶向胰腺癌的嵌合抗原受体T细胞U87在荷瘤小鼠体内的临床前毒性评价
1
作者 文海若 霍桂桃 +6 位作者 秦超 赵晶 寇小旋 楼小燕 周晓冰 黄瑛 俞磊 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第20期1889-1898,共10页
目的评价嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×10^(6)个和10&... 目的评价嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×10^(6)个和10×10^(6)个细胞),持续观察至给药后第84天。考察小鼠肿瘤清除情况、存活率、临床症状、体质量变化、血液学指标、血清生化指标检测、淋巴细胞亚群分类、人源细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果单次尾静脉给予荷瘤NCG小鼠U87可明显延长小鼠生存期,甚至可完全清除肿瘤负荷。作为其药效学作用,U87可导致人源IFN-γ水平升高,以及多组织/脏器的混合细胞聚集,未见与U87相关的局部刺激性和明显系统毒性。U87在高剂量下可导致过度免疫反应,对动物GLU、TG、TP、ALB、PLT及RET数值产生一定影响。当体内肿瘤消除后,上述异常指标有所恢复。每只动物给予2×10^(6)个CAR-T(自给予细胞后第8周起)和10×10^(6)个CAR-T(自给予细胞后第4周起)剂量下均可导致轻度GvHD相关的组织病理学改变,且该变化与T细胞增殖水平相关联。未见与U87相关的肿瘤形成。结论U87在BxPC-3荷瘤NCG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药效学作用。本研究结果为靶向实体瘤的毒理学评价提供借鉴。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体T细胞 胰腺癌 免疫缺陷荷瘤小鼠 实体瘤 毒性评价
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PD-L1过表达对CLL-1 CAR-T细胞抗急性髓系白血病作用的影响 被引量：2
2
作者 林国强 张彦明 +2 位作者 康立清 俞磊 吴德沛 《中华血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第10期829-835,共7页
目的:探讨程序性死亡受体配体1(PD-L1)对CLL-1 CAR-T细胞抗急性髓系白血病(AML)作用的影响。方法:通过构建PD-L1表达载体、制备慢病毒、转导、单克隆筛选技术获得稳定表达PD-L1的THP-1单克隆细胞株(THP1-PDL1),然后以前期制备的CLL-1 CA... 目的:探讨程序性死亡受体配体1(PD-L1)对CLL-1 CAR-T细胞抗急性髓系白血病(AML)作用的影响。方法:通过构建PD-L1表达载体、制备慢病毒、转导、单克隆筛选技术获得稳定表达PD-L1的THP-1单克隆细胞株(THP1-PDL1),然后以前期制备的CLL-1 CAR-T细胞为效应细胞,以THP-1、THP1-PDL1单克隆细胞株作为靶细胞,分别通过LDH检测、CBA法、CFSE法评价PD-L1过表达对CLL-1 CAR-T细胞裂解功能、炎性因子释放、细胞增殖等功能的影响。结果:①成功制备了PD-L1慢病毒,并筛选获得了稳定表达PD-L1的THP1-PDL1单克隆细胞株,流式细胞术及PCR验证成功。②PD-L1过表达抑制了CLL-1 CAR-T细胞裂解THP-1细胞的能力;效靶比为10∶1时,CLL-1 CAR-T细胞对THP1-PDL1细胞的杀伤效率明显低于对THP-1细胞的杀伤效率[(15.70±9.90)%对(51.95±2.52)%,P<0.05]。③PD-L1过表达减弱了CLL-1 CAR-T细胞释放细胞因子的能力[与THP1-PDL1细胞共培养时对与THP-1细胞共培养时:IFN-γ(115.66±3.13)pg/ml对(1708.16±26.76)pg/ml,P<0.05;IL-6(17.37±0.72)pg/ml对(124.92±4.26)pg/ml,P<0.05;IL-10(5.69±0.13)pg/ml对(124.12±3.02)pg/ml,P<0.05];同时抑制了CLL-1 CAR-T细胞的增殖能力。结论:成功构建了表达PD-L1的THP1-PDL1单克隆细胞株,同时证实了PD-L1过表达对CLL-1 CAR-T细胞抗AML的不利的影响,为通过PD-1/PD-L1通路调控CLL-1 CAR-T细胞功能提供了一定的理论基础。 展开更多
关键词 白血病 髓系 急性 程序性死亡受体配体1 C型凝集素样分子1(CLL-1) 嵌合抗原受体T细胞
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同种异基因CAR-T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤四例临床观察并文献复习 被引量：2
3
作者 颜灵芝 商京晶 +7 位作者 施晓兰 瞿苏 康立清 徐南 常伟荣 俞磊 吴德沛 傅琤琤 《中华血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第8期650-655,共6页
目的 探讨同种异基因CAR-T细胞治疗复发/难治型多发性骨髓瘤(RRMM)的安全性和有效性.方法 采集HLA不全相合健康供者外周血淋巴细胞制备CAR-T细胞治疗4例RRMM患者,男1例、女3例.细胞来源3例为亲缘间HLA半相合供者,1例为HLA完全不合的无... 目的 探讨同种异基因CAR-T细胞治疗复发/难治型多发性骨髓瘤(RRMM)的安全性和有效性.方法 采集HLA不全相合健康供者外周血淋巴细胞制备CAR-T细胞治疗4例RRMM患者,男1例、女3例.细胞来源3例为亲缘间HLA半相合供者,1例为HLA完全不合的无血缘供者.4例RRMM患者经FC方案(氟达拉滨+环磷酰胺)预处理后进行CAR-T细胞的回输,第0天回输CART-19细胞1×107/kg、第1~2天分别回输CART-B细胞成熟抗原(BCMA)细胞4.7(4.0~6.8)×107/kg的40%和60%(例4于第4天回输CART-BCMA细胞的60%).结果 4例RRMM患者完成了CAR-T细胞输注后,CAR-T细胞在患者体内中位扩增2.20(1.93~14.01)倍,中位存活时间为10(8~36)d;根据IMWG疗效标准,2例达部分缓解(PR)、1例为微小缓解(MR)、1例为疾病稳定(SD).不良反应包括血液学和非血液学不良反应,≥3级血液学不良反应2例、≥3级细胞因子释放综合征(CRS)1例、1级CAR-T治疗后急性反应期的中枢神经系统并发症(CRES)1例,3例患者出现APTT延长、1例患者出现肿瘤溶解综合征,1例检测到STR为混合嵌合状态,临床判断出现GVHD.无进展生存时间为4(3~5)周、总生存时间为63(3~81)周.结论 小样本研究显示同种异基因CAR-T细胞治疗RRMM可能会出现GVHD;回输后早期有临床反应,但疗效不能维持.同种异基因CAR-T细胞在体内扩增倍数低,持续时间短,可能是影响疗效持久的主要因素. 展开更多
关键词 多发性骨髓瘤 复发/难治 嵌合型抗原受体T细胞疗法
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治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞临床前毒性评价 被引量：1
4
作者 文海若 黄瑛 +6 位作者 屈哲 姜华 兰洁 楼小燕 耿兴超 王三龙 俞磊 《中国药物警戒》 2022年第8期828-835,共8页
目的评价治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NSG小鼠构建Raji-Luc细胞移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U,持续观察至给药后第8周。考察小... 目的评价治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NSG小鼠构建Raji-Luc细胞移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U,持续观察至给药后第8周。考察小鼠体内Raji-Luc细胞荧光强度、小鼠存活率、临床症状、体重变化、血液学指标、淋巴细胞亚群分类、细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果细胞U可显著降低体内Raji-Luc细胞荧光强度、抑制荷瘤小鼠体内Raji-Luc细胞增殖,有效缓解Raji-Luc细胞负荷导致的临床表现,一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,延长荷瘤小鼠生存时间,升高荷瘤小鼠血清中人源干扰素(IFN)-γ水平,降低人源白介素(IL)-10水平,升高鼠源肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6水平,并明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。细胞U治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关。结论细胞U在RajiLuc荷瘤NSG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药效学作用。本研究数据可为相关产品非临床安全性评价提供借鉴。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体T细胞 非霍奇金淋巴瘤 免疫缺陷荷瘤小鼠 毒性评价 细胞因子 Raji-Luc细胞
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2种靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法体内药效学研究 被引量：1
5
作者 文海若 黄瑛 +5 位作者 屈哲 秦超 王三龙 楼小燕 耿兴超 俞磊 《中国药物警戒》 2022年第8期817-822,共6页
目的评价2种靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的T(chimeric antigen receptor gene modified T,CAR-T)细胞在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的药效,为相关产品的体内药效学评价提供参考。方法使用B-NDG小鼠构建经萤火虫荧光素酶标记的Raji细胞(Raj... 目的评价2种靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的T(chimeric antigen receptor gene modified T,CAR-T)细胞在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的药效,为相关产品的体内药效学评价提供参考。方法使用B-NDG小鼠构建经萤火虫荧光素酶标记的Raji细胞(Raji-Luc细胞)移植瘤模型,单次给予细胞A和细胞B(相对于细胞A,细胞B在表达CAR结构的基础上还表达IL-6沉默片段,可干扰IL-6的表达),持续观察至给药后84 d。考察小鼠存活率、临床症状、体重变化、体内Raji-Luc细胞荧光强度和组织病理学变化特点。结果细胞A和细胞B均可明显延长荷瘤小鼠生存时间,并一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,有效缓解Raji-Luc细胞负荷导致的临床表现,显著降低体内Raji-luc细胞荧光强度,明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。结论CAR-T治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关。细胞A和细胞B在Raji-Luc细胞荷瘤B-NDG小鼠体内呈现一定药效学作用,两者药效未见明显差异。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体T细胞 药效学研究 靶向CD19 活体成像 免疫缺陷小鼠 Raji-Luc细胞
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嵌合抗原受体T细胞疗法桥接造血干细胞移植治疗复发难治性淋巴瘤
6
作者 朱倩 王倩 +5 位作者 康丽清 金正明 李彩霞 吴德沛 俞磊 黄海雯 《中国血液流变学杂志》 CAS 2023年第4期507-515,565,共10页
目的探索CAR-T细胞疗法后桥接HSCT是否能进一步改善复发难治性淋巴瘤患者的生存。方法85例R/R淋巴瘤接受CAR-T治疗的患者,其中51例在CAR-T后获得CR或PR,12/51例患者接受CAR-T后的HSCT治疗。通过倾向评分匹配(PSM)对其余39/51例患者中的2... 目的探索CAR-T细胞疗法后桥接HSCT是否能进一步改善复发难治性淋巴瘤患者的生存。方法85例R/R淋巴瘤接受CAR-T治疗的患者,其中51例在CAR-T后获得CR或PR,12/51例患者接受CAR-T后的HSCT治疗。通过倾向评分匹配(PSM)对其余39/51例患者中的24例患者进行匹配,作为对照组。比较CAR-T和CAR-T桥接HSCT治疗R/R淋巴瘤的疗效和安全性。结果共纳入36例患者,CAR-T后桥接移植组12例,CAR-T后随访组24例。两组患者在临床、治疗以及不良反应等基线资料差异无统计学意义,CAR-T治疗缓解后桥接HSCT的患者较CAR-T治疗后随访组并没有展现出生存优势,1年OS分别为83.3%和82.9%(P=0.702),1年PFS分别为83.3%和66.7%(P=0.489)。两组患者1年CIR分别为8.3%和30.0%(P=0.417)。CAR-T桥接HSCT组1年TRM为8.3%。结论CAR-T治疗后获得CR以及PR的复发难治性淋巴瘤患者,在缓解状态下桥接HSCT作为巩固治疗,并未体现出明显的生存优势。而先前接受过CAR-T治疗的患者在后续HSCT过程中发生的毒性反应也并没有高于预期。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体 造血干细胞移植 复发难治性淋巴瘤
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稳定表达CD123-CLL1双基因白血病细胞株的构建及鉴定
7
作者 王翔宇 林国强 +4 位作者 俞磊 康立清 谭静雯 张彦明 吴德沛 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第2期322-327,共6页
目的:构建稳定表达CD123-CLL1的慢病毒载体及急性髓系白血病细胞株,为研究CD123、CLL-1在白血病中的作用及以CD123和CLL-1为靶点的治疗方法提供一种体外模型。方法:通过合成CD123及CLL-1序列及PCR同源重组的方式构建慢病毒重组质粒,通过... 目的:构建稳定表达CD123-CLL1的慢病毒载体及急性髓系白血病细胞株,为研究CD123、CLL-1在白血病中的作用及以CD123和CLL-1为靶点的治疗方法提供一种体外模型。方法:通过合成CD123及CLL-1序列及PCR同源重组的方式构建慢病毒重组质粒,通过3质粒包装系统对慢病毒质粒载体进行包装,收集慢病毒上清液后采用定量PCR法测定病毒滴度。收集白血病K562细胞株,使用病毒上清液对其进行感染,通过嘌呤霉素筛选以获得稳定表达目的基因的白血病细胞系,采用RT-PCR和流式细胞术检测CD123和CLL-1的表达水平。结果:经琼脂糖凝胶电泳及基因测序鉴定,成功构建了慢病毒载体,且经过定量PCR法检测显示,收集后的病毒上清液病毒滴度高达5.81×10^(8)IU/ml。白血病K562细胞株经过感染及通过嘌呤霉素分选后获得阳性表达细胞系,RT-PCR法证实CD123和CLL-1的m RNA高表达,流式细胞术证实了CD123及CLL-1的表达明显高于对照细胞。结论:成功构建了表达CD123-CLL-1的慢病毒载体,同时成功获得了能够稳定表达CD123及CLL-1的K562白血病细胞株。 展开更多
关键词 急性髓系白血病 CD123 C型凝集素样分子1 载体构建 细胞株
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