药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越 被引量：16

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作者 郭宗儒 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2008年第2期147-157,共11页

药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依... 药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了"杂乱性"的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构-活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。 展开更多

关键词 药效团 电子等排 优势结构 骨架迁越

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Linker Library:基于几何特征的骨架跃迁片段库

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作者 李璐 廖奕晨 +2 位作者 沈子豪 李洪林 李诗良 《华东理工大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期546-553,共8页

骨架跃迁是目前应用最广泛的药物设计策略之一,但是现有骨架跃迁方法产生的化合物大多为已报道的先导化合物的衍生物或类似物,化学结构缺乏新颖性。针对现有骨架跃迁方法的局限性,提出了一种保持药效团与骨架之间的相对距离和角度不变... 骨架跃迁是目前应用最广泛的药物设计策略之一,但是现有骨架跃迁方法产生的化合物大多为已报道的先导化合物的衍生物或类似物,化学结构缺乏新颖性。针对现有骨架跃迁方法的局限性,提出了一种保持药效团与骨架之间的相对距离和角度不变的骨架跃迁策略,构建一个包含骨架几何特征的linker片段库:Linker Library。该片段库可以根据骨架中心到连接点之间距离和角度,推荐结构新颖且可保持官能团相对位置的片段,有助于指导化合物的骨架跃迁并加速药物发现进程。 展开更多

关键词 骨架跃迁 几何特征 片段库 Linker Library 药物设计

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基于骨架跃迁和药物拼接所确立的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂 被引量：4

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作者 王善春 曾丽丽 +4 位作者 丁宇洋 曾少高 宋宏锐 胡文辉 谢慧 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第1期61-67,共7页

截至目前,已有7个二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂成为抗糖尿病新药,它们的结构差异和内在关联性为进一步的结构修饰提供了新的思路。本研究针对阿格列汀和利那列汀的结构特征,采用骨架跃迁及药物拼接的原理,快速得到了新型的DPP-Ⅳ抑制剂8g... 截至目前,已有7个二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂成为抗糖尿病新药,它们的结构差异和内在关联性为进一步的结构修饰提供了新的思路。本研究针对阿格列汀和利那列汀的结构特征,采用骨架跃迁及药物拼接的原理,快速得到了新型的DPP-Ⅳ抑制剂8g(IC50=4.9 nmol·L-1),其活性和选择性均接近于上市新药。因此,运用经典的药物化学策略,对基于同一靶标的上市药物实施分子操作,可以有效地产生新型的活性分子。 展开更多

关键词 2型糖尿病 DPP-IV抑制剂 骨架跃迁 药物拼接

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吡唑并嘧啶衍生物的设计、合成、杀虫活性及其与γ -氨基丁酸受体的结合模式 被引量：4

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作者 栗广龙 江卓媛 +3 位作者 周聪 须志平 李忠 程家高 《农药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第5期845-855,共11页

基于氟虫腈低能构象进行骨架跃迁,设计、合成了25个未见文献报道的苯基吡唑并嘧啶胺和苯基吡唑并嘧啶酮类化合物,所有化合物的结构均通过核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)及高分辨质谱(HRMS)确证。杀虫活性测试表明,目标化合... 基于氟虫腈低能构象进行骨架跃迁,设计、合成了25个未见文献报道的苯基吡唑并嘧啶胺和苯基吡唑并嘧啶酮类化合物,所有化合物的结构均通过核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)及高分辨质谱(HRMS)确证。杀虫活性测试表明,目标化合物A5、B1、B4和B5在500 mg/L下对小菜蛾的致死率在40%~73%之间,活性弱于氟虫腈。初步分析,其理化性质以及其与昆虫γ-氨基丁酸(GABA)受体结合模式方面的差异可能是导致这些化合物活性比氟虫腈低的主要原因。 展开更多

关键词 吡唑并嘧啶 氟虫腈 骨架跃迁 杀虫活性 Γ-氨基丁酸受体 结合模式

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三氟乙基硫醚(亚砜)类化合物的设计、合成及其杀螨活性研究 被引量：4

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作者 张坡 张熹晗 +3 位作者 张石鑫 郎钰莹 张静 张立新 《现代农药》 CAS 2019年第1期16-19,共4页

为了寻找高效、低毒、低残留的环境友好型杀螨剂,应用"骨架跃迁"策略,设计、合成了一系列结构新颖的三氟乙基硫醚(亚砜)类化合物。其结构经1H NMR、LC-MS等确证。初步生物活性数据表明,部分化合物对朱砂叶螨具有较好的生物活... 为了寻找高效、低毒、低残留的环境友好型杀螨剂,应用"骨架跃迁"策略,设计、合成了一系列结构新颖的三氟乙基硫醚(亚砜)类化合物。其结构经1H NMR、LC-MS等确证。初步生物活性数据表明,部分化合物对朱砂叶螨具有较好的生物活性,其中化合物FA-6及FA-7在质量浓度6.25mg/L时防效可达70%,可作为先导化合物进行深入研究。 展开更多

关键词 三氟乙基硫醚(亚砜)类 骨架跃迁 合成 杀螨活性

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基于昆虫nAChR选择性的新型低蜂毒苯乙酰腙类似物的筛选和优化 被引量：2

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作者 杨朝凯 武霞 +6 位作者 张晋陆 路星星 李想 蒋志洋 宋敦伦 段红霞 杨新玲 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2021年第7期2774-2787,共14页

近年来,越来越多的新烟碱类杀虫剂由于对蜜蜂存在的安全问题陆续被欧盟和美国禁用.本研究通过虚拟筛选结合生物活性评价的双重策略实现骨架跃迁,发现苯乙酰腙类化合物VS-04对大豆蚜表现出较好的杀虫活性,且化合物VS-04和蜜蜂烟碱型乙酰... 近年来,越来越多的新烟碱类杀虫剂由于对蜜蜂存在的安全问题陆续被欧盟和美国禁用.本研究通过虚拟筛选结合生物活性评价的双重策略实现骨架跃迁,发现苯乙酰腙类化合物VS-04对大豆蚜表现出较好的杀虫活性,且化合物VS-04和蜜蜂烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的作用模式与传统的吡虫啉显著不同.新合成的苯乙酰腙类似物3c和3e在500μg/mL浓度下对大豆蚜致死率为70%,具有中等活性.更重要的是,通过蜜蜂毒性研究确证化合物3c和3e对蜜蜂表现出极低的急性接触毒性,其LD50值(30.35和124.4μg/bee)比吡虫啉(0.019μg/bee)低3~4个数量级.通过化合物3m晶体结构确证化合物3c的酰腙结构以L型低能构象指向蜜蜂受体α亚基,进一步预示其低蜂毒特征.基于化合物3e进一步优化得到的化合物4f和4g对大豆蚜表现出更好的致死活性,其LC50值分别是83.42和66.44μg/mL,优于化合物3e(LC50=147.30μg/mL).这一研究将有利于以不同昆虫nAChR结构为靶标发现环境友好的新烟碱替代物. 展开更多

关键词 新烟碱 Aplysia california acetylcholine binding protein(Ac-AChBP) 骨架跃迁 苯乙酰腙化合物 靶标和非靶标选择性

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新型5-HT/NE再摄取双重抑制剂的设计、合成及其初步的药理学评价 被引量：1

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作者 文辉 史源 +3 位作者 董静文 郭彦伸 张建军 杨光中 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第9期1148-1155,共8页

本文基于已有的先导结构,结合前期已建立的药效团模型,利用骨架迁越的策略设计并合成两类全新结构类型的异吲哚啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,完成了初步的药理活性评价。结果显示,这些化合物均有不同程度的5-HT... 本文基于已有的先导结构,结合前期已建立的药效团模型,利用骨架迁越的策略设计并合成两类全新结构类型的异吲哚啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,完成了初步的药理活性评价。结果显示,这些化合物均有不同程度的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性,其中化合物I-3显示出较强的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性,并且在整体动物抗抑郁药效学实验中表现出明确的抗抑郁效果,以及较低的毒副作用,值得进一步研究。 展开更多

关键词 5-羟基色胺 去甲肾上腺素 骨架迁越 双重再摄取抑制剂

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基于SW-100结构的新型HDAC6抑制剂的设计、合成及活性研究

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作者 韩博 顾秀 +2 位作者 焦民茹 张浩 张庆伟 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第3期329-334,344,共7页

以已报道的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)6抑制剂SW-100为先导化合物,采用骨架跃迁策略设计新型HDAC6抑制剂,共设计合成了Ⅰ和Ⅱ两类共8个未见文献报道的新化合物,结构均经MS、^(1)H NMR确证。对HDAC6和HDAC1的抑制试验结果显示,化合物Ⅰa和Ⅱa... 以已报道的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)6抑制剂SW-100为先导化合物,采用骨架跃迁策略设计新型HDAC6抑制剂,共设计合成了Ⅰ和Ⅱ两类共8个未见文献报道的新化合物,结构均经MS、^(1)H NMR确证。对HDAC6和HDAC1的抑制试验结果显示,化合物Ⅰa和Ⅱa对HDAC6的抑制活性稍低于阳性对照SW-100,对HDAC6的选择性亦弱于SW-100。分子对接显示,化合物Ⅰa和Ⅱa均可较好地与HDAC6蛋白空腔中的关键氨基酸产生相互作用。 展开更多

关键词 组蛋白脱乙酰酶6抑制剂 SW-100 骨架跃迁 合成 活性 分子对接

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水杨酰苯胺类mglu5拮抗剂的设计、合成及活性研究 被引量：1

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作者 傅榕赓 杨辰枝子 +5 位作者 严建业 翁臻 周鑫 李林和 熊广华 廖端芳 《湖南中医药大学学报》 CAS 2017年第5期489-492,共4页

目的利用骨架跃迁思想设计并合成新型水杨酰苯胺类代谢型谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptor5,mglu5)拮抗剂。方法将取代水杨酸与二取代苯胺缩合得目标化合物Ⅰ-Ⅳ,用核磁共振和质谱进行结构确证,荧光测钙流法进行拮抗mglu5... 目的利用骨架跃迁思想设计并合成新型水杨酰苯胺类代谢型谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptor5,mglu5)拮抗剂。方法将取代水杨酸与二取代苯胺缩合得目标化合物Ⅰ-Ⅳ,用核磁共振和质谱进行结构确证,荧光测钙流法进行拮抗mglu5活性测定。结果设计的目标化合物对mglu5具有明显的拮抗活性,其中化合物Ⅰ拮抗活性最好,IC_(50)为0.079μmol/L。结论水杨酰苯胺类化合物为潜在的新型mglu5拮抗剂,值得进一步研究。 展开更多

关键词 水杨酰苯胺 代谢型谷氨酸受体5拮抗剂 骨架跃

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基于骨架结构分类法的递进式药物筛选(英文)

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作者 徐峻 梁逸曾 《计算机与应用化学》 CAS CSCD 北大核心 2007年第1期23-30,共8页

本文报告一种新颖的基于骨架结构分类法的递进式药物筛选(PS-SCA)技术。此技术在美国国立癌症研究所(NCI)的八组细胞水平上的高通量筛选实验数据上进行了测试,结果表明,基于拓扑结构数据的递进式筛选可以极大地降低药物筛选的代价,缩短... 本文报告一种新颖的基于骨架结构分类法的递进式药物筛选(PS-SCA)技术。此技术在美国国立癌症研究所(NCI)的八组细胞水平上的高通量筛选实验数据上进行了测试,结果表明,基于拓扑结构数据的递进式筛选可以极大地降低药物筛选的代价,缩短筛选时间。模拟实验证明,PS-SCA递进式筛选技术包括三个阶段:(1)骨架多样性采样筛选试验:(2)活性化合物发现试验;(3)可忽略的多余筛选试验。运用PS-SCA递进式筛选技术,可以在只筛选20％的化合物情况下找到最有意义的70-80％的活性化合物。而且,这70％-80％的活性化合物中包含了关键的结构骨架。 展开更多

关键词 递进式药物筛选 基于骨架结构分类法 高通量筛选 药物研究 骨架结构鉴定

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非核苷类NEDD8活化酶抑制剂的设计、合成与活性研究

11

作者 罗川 喻支梁 +1 位作者 张万年 缪震元 《药学实践杂志》 CAS 2020年第1期35-41,共7页

目的采用骨架跃迁策略设计非核苷类NEDD8活化酶(NAE)抑制剂,并测试其抗肿瘤活性。方法通过23步反应以较高收率合成双磺酰胺类化合物14,通过1H NMR和MS确证其化学结构,采用MTT法测试体外抗肿瘤活性。结果化合物14对多种肿瘤细胞株显示出... 目的采用骨架跃迁策略设计非核苷类NEDD8活化酶(NAE)抑制剂,并测试其抗肿瘤活性。方法通过23步反应以较高收率合成双磺酰胺类化合物14,通过1H NMR和MS确证其化学结构,采用MTT法测试体外抗肿瘤活性。结果化合物14对多种肿瘤细胞株显示出较好的活性,并呈剂量依赖性引起UBC12蛋白累积。结论化合物14是全新骨架的NAE抑制剂,在前列腺肿瘤细胞PANC-1中能显著引起细胞凋亡和细胞周期阻滞,为后续NAE抑制剂研究提供了一个有价值的先导化合物。 展开更多

关键词 NEDD8活化酶 吲唑 骨架跃迁 抗肿瘤活性 体外

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新型HIV-1蛋白酶抑制剂的合成 被引量：1

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作者 赵松峰 张晓 +3 位作者 师秀琴 王存良 杨志衡 张晓坚 《化学试剂》 北大核心 2017年第9期999-1002,1006,共5页

HIV-1蛋白酶为成熟病毒颗粒的正常组装提供必需的结构蛋白和功能蛋白,因此,HIV-1蛋白酶抑制剂可有效阻止病毒的进一步感染。然而,耐药性一直是抗HIV药物面临的一个关键科学问题,设计一类具有新型骨架特征的HIV-1蛋白酶抑制剂不失为一种... HIV-1蛋白酶为成熟病毒颗粒的正常组装提供必需的结构蛋白和功能蛋白,因此,HIV-1蛋白酶抑制剂可有效阻止病毒的进一步感染。然而,耐药性一直是抗HIV药物面临的一个关键科学问题,设计一类具有新型骨架特征的HIV-1蛋白酶抑制剂不失为一种好的解决方案。以Darunavir为先导化合物,运用骨架跃迁和拼合等药物设计策略,设计合成了3个结构新颖的化合物,均未见文献报道,目标化合物经~1HNMR、^(13)CNMR和MS确证。 展开更多

关键词 AIDS HIV-1蛋白酶 合成 抑制剂 骨架跃迁

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