药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提...药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。展开更多
质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程。随着对工艺的认识和理解不断深入,"设计空间"将被确定,质量控...质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程。随着对工艺的认识和理解不断深入,"设计空间"将被确定,质量控制从质量标准转移到设计空间。因此,设计空间的建立是实施QbD的核心步骤,研究设计空间的构建方法具有重要的意义。该文提出在中药制剂生产工艺中建立设计空间的设想,系统介绍了设计空间的概念,分析了在中药制剂生产工艺中构建设计空间的可行性和意义,结合实例提出符合中药制剂特点的设计空间研究方法,以及未来的研究方向。展开更多
中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方...中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。展开更多
质量控制经历了检验质量控制、统计质量控制和全面质量控制3个阶段。为实现全面质量控制,Juran提出质量源于设计(Quality by Design,QbD),将质量的概念扩展到产品质量活动的各个领域和环节。中药全过程质量控制与质量源于设计等全面质...质量控制经历了检验质量控制、统计质量控制和全面质量控制3个阶段。为实现全面质量控制,Juran提出质量源于设计(Quality by Design,QbD),将质量的概念扩展到产品质量活动的各个领域和环节。中药全过程质量控制与质量源于设计等全面质量控制理念的内涵具有内在一致性,为QbD在中药研发和生产中的应用奠定了良好基础。本文提出并阐释了中药全过程质量控制的2个维度,即从研发到生产的产品生命周期维度和从原料到产品的中药产业链维度。总结了中药全过程质量控制在中药材种植加工过程、中药制剂生产过程和中药产品流通过程的应用。展开更多
在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合。工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累。目前,国内...在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合。工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累。目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变。本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型。介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用。展开更多
Quality by Test was the only way to guarantee quality of drug products before FDA launched current Good Manufacturing Practice. To clearly understand the manufacture processes, FDA generalized Quality by Design(QbD) i...Quality by Test was the only way to guarantee quality of drug products before FDA launched current Good Manufacturing Practice. To clearly understand the manufacture processes, FDA generalized Quality by Design(QbD) in the field of pharmacy, which is based on the thorough understanding of how materials and process parameters affect the quality profile of final products. The application of QbD in drug formulation and process design is based on a good understanding of the sources of variability and the manufacture process. In this paper,the basic knowledge of QbD, the elements of QbD, steps and tools for QbD implementation in pharmaceutics field, including risk assessment, design of experiment, and process analytical technology(PAT), are introduced briefly. Moreover, the concrete applications of QbD in various pharmaceutical related unit operations are summarized and presented.展开更多
药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系。数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程"输入-输出"量对的集合,是解释制药质量传...药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系。数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程"输入-输出"量对的集合,是解释制药质量传递规律,实现产品关键质量属性(CQAs)预测的重要工具。本文提出依据数学模型对终产品质量的影响程度将工艺模型分为高、中、低3类。为规范建模过程、提高建模效率,提出工艺建模质量管理规范(GMoP)。总结了机理建模、统计建模和混合建模方法,并介绍了数学模型在中药提取、干燥、制粒、粉体压缩、制药过程质量监控和工艺系统表征中的应用。展开更多
混合工艺是中药固体制剂的关键操作单元之一,混合物料的粒度、密度、黏度等物理属性会直接影响制剂成型工艺性能,进而影响到产品质量,是需要进行控制的关键因素。滴丸剂混合工艺中物料的动力黏度会影响后续滴制工艺性能,进而影响滴丸产...混合工艺是中药固体制剂的关键操作单元之一,混合物料的粒度、密度、黏度等物理属性会直接影响制剂成型工艺性能,进而影响到产品质量,是需要进行控制的关键因素。滴丸剂混合工艺中物料的动力黏度会影响后续滴制工艺性能,进而影响滴丸产品的质量。该文以复方丹参滴丸混合工艺为对象,基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立了一种基于原辅料属性的滴丸混合工艺前馈控制方法。首先,通过多批次原辅料属性数据相关分析和工艺机制分析,识别出了关键质量属性(critical quality attribute,CQA)-动力黏度,以及对CQA产生显著影响的关键物料属性(critical material attribute,CMA)-原料复方丹参提取物含水量、辅料聚乙二醇6000平均相对分子质量,以及关键工艺参数(critical process parameter,CPP)-混合工艺温度;随后采用Box-Behnken试验设计,建立CMA、CPP与CMA之间的回归模型(R_(Pred)^(2)=0.9720,RMSE=16.24),得到设计空间;最后,在设计空间范围内经3批次验证,基于混合中间体动力黏度目标值,可针对原辅料性质相应调整混合工艺温度,动力黏度实际值与目标值的相对偏差低于3.0%,能够达到对动力黏度属性的精准控制。该研究实现了对复方丹参滴丸混合工艺过程的前馈控制,有助于提高混合工艺中间体质量一致性,也为其他中药滴丸产品工艺过程质量控制研究提供参考。展开更多
充分借鉴质量源于设计(QbD)的理念和方法,采用鱼骨分析法对影响替米沙坦氨氯地平双层片关键质量属性(CQA)的处方、过程、设备、环境、人员五大类过程因素进行剖析。运用失败模式和影响分析法(failure mode and effect analysis,FMEA)对...充分借鉴质量源于设计(QbD)的理念和方法,采用鱼骨分析法对影响替米沙坦氨氯地平双层片关键质量属性(CQA)的处方、过程、设备、环境、人员五大类过程因素进行剖析。运用失败模式和影响分析法(failure mode and effect analysis,FMEA)对各因素进行风险评估,并采用Plackett-Burman设计(PBD)对关键工艺参数(CPP)进行筛选。为确定设计空间的控制策略,采用Box-Behnken设计(BBD)对CPP进行优化,建立统计模型,用于分析替米沙坦氨氯地平双层片的制备过程。结果表明,物料温度为37℃、山梨醇粒径为90目、包衣粉用量为11.41%,此条件下自制双层片与原研制剂(Twynsta~?)中替米沙坦溶出曲线的相似因子(f_2)为94.2、有关物质(总杂)为0.90%,期望值能达到1.000。本试验证实通过设置95%置信区间,使设计空间边界的不确定性得到了较好的印证。结果表明,由此设计空间范围内制备的替米沙坦氨氯地平双层片符合拟定标准,且工艺稳定、可行。展开更多
文摘药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。
文摘质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程。随着对工艺的认识和理解不断深入,"设计空间"将被确定,质量控制从质量标准转移到设计空间。因此,设计空间的建立是实施QbD的核心步骤,研究设计空间的构建方法具有重要的意义。该文提出在中药制剂生产工艺中建立设计空间的设想,系统介绍了设计空间的概念,分析了在中药制剂生产工艺中构建设计空间的可行性和意义,结合实例提出符合中药制剂特点的设计空间研究方法,以及未来的研究方向。
文摘中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。
文摘质量控制经历了检验质量控制、统计质量控制和全面质量控制3个阶段。为实现全面质量控制,Juran提出质量源于设计(Quality by Design,QbD),将质量的概念扩展到产品质量活动的各个领域和环节。中药全过程质量控制与质量源于设计等全面质量控制理念的内涵具有内在一致性,为QbD在中药研发和生产中的应用奠定了良好基础。本文提出并阐释了中药全过程质量控制的2个维度,即从研发到生产的产品生命周期维度和从原料到产品的中药产业链维度。总结了中药全过程质量控制在中药材种植加工过程、中药制剂生产过程和中药产品流通过程的应用。
文摘在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合。工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累。目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变。本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型。介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用。
基金financially supported by Talents Project of Liaoning Province, China (LR2013047)
文摘Quality by Test was the only way to guarantee quality of drug products before FDA launched current Good Manufacturing Practice. To clearly understand the manufacture processes, FDA generalized Quality by Design(QbD) in the field of pharmacy, which is based on the thorough understanding of how materials and process parameters affect the quality profile of final products. The application of QbD in drug formulation and process design is based on a good understanding of the sources of variability and the manufacture process. In this paper,the basic knowledge of QbD, the elements of QbD, steps and tools for QbD implementation in pharmaceutics field, including risk assessment, design of experiment, and process analytical technology(PAT), are introduced briefly. Moreover, the concrete applications of QbD in various pharmaceutical related unit operations are summarized and presented.
文摘药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系。数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程"输入-输出"量对的集合,是解释制药质量传递规律,实现产品关键质量属性(CQAs)预测的重要工具。本文提出依据数学模型对终产品质量的影响程度将工艺模型分为高、中、低3类。为规范建模过程、提高建模效率,提出工艺建模质量管理规范(GMoP)。总结了机理建模、统计建模和混合建模方法,并介绍了数学模型在中药提取、干燥、制粒、粉体压缩、制药过程质量监控和工艺系统表征中的应用。
文摘混合工艺是中药固体制剂的关键操作单元之一,混合物料的粒度、密度、黏度等物理属性会直接影响制剂成型工艺性能,进而影响到产品质量,是需要进行控制的关键因素。滴丸剂混合工艺中物料的动力黏度会影响后续滴制工艺性能,进而影响滴丸产品的质量。该文以复方丹参滴丸混合工艺为对象,基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立了一种基于原辅料属性的滴丸混合工艺前馈控制方法。首先,通过多批次原辅料属性数据相关分析和工艺机制分析,识别出了关键质量属性(critical quality attribute,CQA)-动力黏度,以及对CQA产生显著影响的关键物料属性(critical material attribute,CMA)-原料复方丹参提取物含水量、辅料聚乙二醇6000平均相对分子质量,以及关键工艺参数(critical process parameter,CPP)-混合工艺温度;随后采用Box-Behnken试验设计,建立CMA、CPP与CMA之间的回归模型(R_(Pred)^(2)=0.9720,RMSE=16.24),得到设计空间;最后,在设计空间范围内经3批次验证,基于混合中间体动力黏度目标值,可针对原辅料性质相应调整混合工艺温度,动力黏度实际值与目标值的相对偏差低于3.0%,能够达到对动力黏度属性的精准控制。该研究实现了对复方丹参滴丸混合工艺过程的前馈控制,有助于提高混合工艺中间体质量一致性,也为其他中药滴丸产品工艺过程质量控制研究提供参考。
文摘充分借鉴质量源于设计(QbD)的理念和方法,采用鱼骨分析法对影响替米沙坦氨氯地平双层片关键质量属性(CQA)的处方、过程、设备、环境、人员五大类过程因素进行剖析。运用失败模式和影响分析法(failure mode and effect analysis,FMEA)对各因素进行风险评估,并采用Plackett-Burman设计(PBD)对关键工艺参数(CPP)进行筛选。为确定设计空间的控制策略,采用Box-Behnken设计(BBD)对CPP进行优化,建立统计模型,用于分析替米沙坦氨氯地平双层片的制备过程。结果表明,物料温度为37℃、山梨醇粒径为90目、包衣粉用量为11.41%,此条件下自制双层片与原研制剂(Twynsta~?)中替米沙坦溶出曲线的相似因子(f_2)为94.2、有关物质(总杂)为0.90%,期望值能达到1.000。本试验证实通过设置95%置信区间,使设计空间边界的不确定性得到了较好的印证。结果表明,由此设计空间范围内制备的替米沙坦氨氯地平双层片符合拟定标准,且工艺稳定、可行。
