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利用代谢工程技术强化肉桂地链霉菌莫能菌素的生物合成
1
作者 刘旻炜 张善飞 +2 位作者 黄子瑄 邢浩博 孙付保 《微生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第9期3521-3532,共12页
【目的】莫能菌素(monensin)是由肉桂地链霉菌(Streptomyces cinnamonensis)产生的聚醚类抗生素。本研究以肉桂地链霉菌2110为研究材料,利用代谢工程技术开展其重要前体甲基丙二酰CoA合成途径强化的研究,以此提高莫能菌素产量。【方法... 【目的】莫能菌素(monensin)是由肉桂地链霉菌(Streptomyces cinnamonensis)产生的聚醚类抗生素。本研究以肉桂地链霉菌2110为研究材料,利用代谢工程技术开展其重要前体甲基丙二酰CoA合成途径强化的研究,以此提高莫能菌素产量。【方法】首先过表达巴豆酰CoA还原酶(crotonyl-CoA reductase,CCR)强化乙酰乙酰CoA途径,接着过表达甲基丙二酰CoA变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)强化琥珀酰CoA途径,最后串联过表达CCR和MCM并评估工程菌株的发酵性能。【结果】过表达CCR能促进菌体生长,同时提高莫能菌素产量,摇瓶发酵10 d后过表达菌株的生物量和发酵效价分别提高10.4%和19.0%;过表达MCM未能促进菌体生长,但提高了莫能菌素产量,过表达菌株摇瓶发酵10 d时效价提升9.9%;串联过表达CCR和MCM也使菌株的生物量和发酵效价提高,工程菌株2110-CCR-MCM在摇瓶发酵10d时生物量和发酵效价分别提升9.4%和26.8%,在5L罐上发酵6 d时达到最高的生物量和发酵效价分别为54.6 g/L和11.3 kU/mL,比原始菌株分别增加12.7%和36.2%。【结论】CCR和MCM的确介导了莫能菌素生物合成的关键代谢途径,串联过表达CCR和MCM更有效地促进了莫能菌素的合成。本研究为其他聚酮类化合物高产工程菌株的构建提供技术借鉴。 展开更多
关键词 肉桂地链霉菌 莫能菌素 巴豆酰CoA还原酶 甲基丙二酰CoA变位酶 前体供应 串联过表达
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优化前体供给与细胞膜通透性强化大肠杆菌合成麦角硫因 被引量：2
2
作者 陈佳敏 王阳 +1 位作者 堵国成 康振 《食品与生物技术学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第8期43-52,共10页
麦角硫因(Ergothioneine,ERG)具有抗氧化、抗炎、辐射保护等多种生理功能,广泛应用于食品、医药和化妆品领域。微生物发酵生产麦角硫因具有极大潜力,然而,由于工程菌株前体供应不充足等因素,麦角硫因的发酵质量浓度以及生产强度低下。... 麦角硫因(Ergothioneine,ERG)具有抗氧化、抗炎、辐射保护等多种生理功能,广泛应用于食品、医药和化妆品领域。微生物发酵生产麦角硫因具有极大潜力,然而,由于工程菌株前体供应不充足等因素,麦角硫因的发酵质量浓度以及生产强度低下。作者旨在探究麦角硫因生产不同阶段中的前体限制,并通过优化前体供应解除限制,进而提高大肠杆菌麦角硫因合成能力。在证明组氨酸是限制麦角硫因合成的关键因素基础上,通过优化组氨酸供给,麦角硫因在摇瓶水平的发酵质量浓度达到175.81 mg/L;通过正交试验组合优化了半胱氨酸、柠檬酸铁胺和维生素B6的添加量,发酵质量浓度提高至182.61 mg/L;通过优化甲基供体的添加(1.5 g/L甲硫氨酸与0.6 g/L甜菜碱)以及通过添加0.2 g/dL的CaCl_(2)提高细胞膜通透性,麦角硫因的发酵质量浓度最终提高至243.06 mg/L。采用分批补料发酵培养108 h后,麦角硫因在3 L发酵罐上的发酵水平达到2.01 g/L,生产强度为18.61 mg/(L·h),为麦角硫因的规模化工业生产奠定了基础。 展开更多
关键词 麦角硫因 大肠杆菌 前体供应 外源添加 发酵优化
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从翻译后修饰角度解析人工合成途径与底盘细胞的适配性 被引量：3
3
作者 尤迪 叶邦策 《合成生物学》 2020年第2期212-225,共14页
揭示工程化设计的人工合成途径与底盘细胞整体代谢网络的交互作用及适配性机制是合成生物学研究的关键共性科学问题。细胞内酰基CoA是微生物合成生物活性物质如聚酮、芪类及黄酮类、生物碱、生物能源及生物材料等的前体,提高细胞内酰基... 揭示工程化设计的人工合成途径与底盘细胞整体代谢网络的交互作用及适配性机制是合成生物学研究的关键共性科学问题。细胞内酰基CoA是微生物合成生物活性物质如聚酮、芪类及黄酮类、生物碱、生物能源及生物材料等的前体,提高细胞内酰基CoA供应水平,能够促进微生物合成产率升高;酰基CoA也是蛋白质酰基化修饰的酰基基团供体,酰基CoA积累导致合成代谢途径相关酶的酰基化水平提高,抑制代谢酶催化活性及合成效率。本文从酰基CoA平衡及酰基化修饰的角度,重点阐述了酰基CoA双重效应(酰基化供体及代谢前体)的相互影响与平衡,随后通过红霉素、丁醇、赤松素的实例总结了翻译后修饰代谢工程在调节微生物合成途径各元件间、合成途径与底盘之间的适配性,促进产物合成方面的实际应用。 展开更多
关键词 翻译后修饰代谢工程 酰基化修饰 前体供应 生物合成 细胞工厂
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基于前体供给途径遗传改造提高褐黄孢链霉菌纳他霉素的产量 被引量：2
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作者 孔德真 李浩 +2 位作者 李晓杰 谢周杰 刘浩 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第12期4630-4643,共14页
纳他霉素(natamycin)是一种高效、广谱、安全的抗真菌剂,广泛应用于食品防腐与医药领域。纳他霉素可由多种链霉菌发酵产生。它是以乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A及甲基丙二酰辅酶A为前体经Ⅰ型聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)催化合成的多... 纳他霉素(natamycin)是一种高效、广谱、安全的抗真菌剂,广泛应用于食品防腐与医药领域。纳他霉素可由多种链霉菌发酵产生。它是以乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A及甲基丙二酰辅酶A为前体经Ⅰ型聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)催化合成的多烯大环内酯类化合物。本研究以纳他霉素产生菌——褐黄孢链霉菌为研究材料,分别对不同前体分子供给途径中的关键酶进行过表达,并确定影响纳他霉素产量的关键前体供给途径。研究结果发现:通过过表达乙酰辅酶A合成酶(acetyl-CoA synthase,ACS)加强乙酰辅酶A合成途径,以及通过过表达甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)加强甲基丙二酰辅酶A合成途径,重组菌株纳他霉素产量分别比野生型菌株提高了44.19%和20.51%。共过表达ACS和MCM,重组菌株纳他霉素产量获得进一步提升(达1123.34 mg/L),比野生型菌株提高了66.29%。上述发现为通过前体代谢工程的策略构建纳他霉素工业高产菌株提供了参考,也为其他聚酮类天然产物高产工程菌株的构建提供了借鉴。 展开更多
关键词 褐黄孢链霉菌 纳他霉素 前体供给 乙酰辅酶A合成酶 甲基丙二酰辅酶A变位酶
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高产β-胡萝卜素酿酒酵母菌株的设计与构建 被引量：2
5
作者 王瑞钊 潘才惠 +2 位作者 王颖 肖文海 元英进 《中国生物工程杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第7期83-91,共9页
酿酒酵母是一种重要的食品安全的工业微生物宿主。如何精确地控制代谢路径中相关基因的表达强度,是在酿酒酵母体内合成β-胡萝卜素的关键因素。通过在Delta位点整合红发夫酵母来源的β-胡萝卜素合成基因(crt E、crt I、crt YB),构建β-... 酿酒酵母是一种重要的食品安全的工业微生物宿主。如何精确地控制代谢路径中相关基因的表达强度,是在酿酒酵母体内合成β-胡萝卜素的关键因素。通过在Delta位点整合红发夫酵母来源的β-胡萝卜素合成基因(crt E、crt I、crt YB),构建β-胡萝卜素生产菌库。从中挑选28株颜色较黄的菌株,通过96孔细胞培养板及摇瓶发酵,发现这些菌株β-胡萝卜素产量存在显著差异(产量从5.70mg/L到61.88mg/L动态分布)。然后以其中β-胡萝卜素产量最高的菌为出发菌(Sy BE_Sc118012),在敲除该菌株内源基因ypl062w的同时,在此位点过表达t HMG1和BTS1-ERG20融合蛋白以增加前体供应,最终使β-胡萝卜素的产量提高1.65倍,达到162.1mg/L,是目前已知的摇瓶水平最高发酵产量。因此,通过Delta位点整合和增加前体供应结合的策略来强化酿酒酵母中的异源表达具有重要的指导意义。 展开更多
关键词 Β-胡萝卜素 合成生物学 酿酒酵母 基因拷贝数目 Delta位点 前体供应
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放线菌聚酮类化合物的合成生物学研究及生物制造 被引量：1
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作者 刘卫兵 叶邦策 《化工进展》 EI CAS CSCD 北大核心 2021年第3期1226-1237,共12页
聚酮化合物具有广泛的药用活性和极高的经济价值,但如何高效、经济、绿色、环保地合成聚酮化合物是目前急需解决的问题。随着合成生物学的发展及分子生物学技术的进步,不断有新的技术和策略被用于聚酮化合物的生物制造。本文介绍了聚酮... 聚酮化合物具有广泛的药用活性和极高的经济价值,但如何高效、经济、绿色、环保地合成聚酮化合物是目前急需解决的问题。随着合成生物学的发展及分子生物学技术的进步,不断有新的技术和策略被用于聚酮化合物的生物制造。本文介绍了聚酮化合物生物制造中的关键酶、前体物质及代谢途径等,分析了通过CRISPR技术及翻译后修饰代谢工程优化代谢调控网络;通过替换及优化启动子等手段改造与优化代谢途径;通过构建简单、高效的异源表达系统等策略提高聚酮化合物的生物制造效率等。在此基础上对红霉素、阿维菌素、多杀菌素的合成生物学研究的最新进展进行了总结,进而对当前聚酮化合物生物制造面临的产量及效率低下等问题和可能的解决途径,如平衡初级代谢与次级代谢,构建新型、优势底盘细胞及代谢网络的重新设计与改造等进行了展望。 展开更多
关键词 聚酮 合成生物学 前体供应 代谢途径改造 制造
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吸水链霉菌井冈变种的色素合成基因缺失对井冈霉素产量的影响 被引量：1
7
作者 彭瑶 芦晨阳 白林泉 《微生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第11期1719-1729,共11页
【目的】通过缺失井冈霉素高产菌株TL01中4个典型的色素合成基因簇来考察其对井冈霉素产量、菌体生长和发酵液颜色的影响。【方法】通过同源重组双交换对4个色素合成基因簇进行逐个同框缺失,HPLC检测突变株井冈霉素产量的变化,q RT-PCR... 【目的】通过缺失井冈霉素高产菌株TL01中4个典型的色素合成基因簇来考察其对井冈霉素产量、菌体生长和发酵液颜色的影响。【方法】通过同源重组双交换对4个色素合成基因簇进行逐个同框缺失,HPLC检测突变株井冈霉素产量的变化,q RT-PCR检测突变株中井冈霉素合成基因转录变化,通过称量菌丝体干重来绘制其生长曲线。【结果】和出发菌株TL01相比,多巴类黑色素基因簇缺失株PY06中井冈霉素的发酵产量由原来的20.6 g/L上升至23.1 g/L,提高了12%;III型聚酮合酶编码的黑色素基因簇缺失株PY07产量无明显变化;II型聚酮合酶编码的孢子色素基因簇缺失和褐黄素基因簇缺失分别导致井冈霉素产量下降11.7%和17.2%。所有缺失突变株中井冈霉素基因簇转录水平和发酵液颜色均没有明显变化。【结论】不同色素基因的缺失对井冈霉素产量和菌株生物量积累具有不同的影响。多巴类黑色素与井冈霉素的生物合成过程竞争共同前体,将其中断后使前体流向井冈霉素生物合成,达到了进一步提高产量的目的。 展开更多
关键词 井冈霉素 产量 黑色素 酪氨酸 前体供应
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异源表达聚酮类化合物前体的研究进展 被引量：2
8
作者 段月娇 薛超友 卢文玉 《中国生物工程杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第11期107-114,共8页
聚酮类抗生素因其重要的生物活性在临床上广泛应用。该类化合物主要由微生物代谢生成。然而由于合成聚酮化合物的天然菌株存在各种限制,影响着聚酮化合物的高效生产与应用。通过聚酮化合物的异源表达可以有效解除这些限制,目前成为研究... 聚酮类抗生素因其重要的生物活性在临床上广泛应用。该类化合物主要由微生物代谢生成。然而由于合成聚酮化合物的天然菌株存在各种限制,影响着聚酮化合物的高效生产与应用。通过聚酮化合物的异源表达可以有效解除这些限制,目前成为研究热点。聚酮化合物异源表达的一个关键限制性因素是胞内前体物质供应不足。概述了在典型异源表达宿主菌中提高聚酮化合物前体供应的策略:通过对前体合成途径的重新改进或者引入到异源表达宿主菌中重构代谢网络、过表达外源前体合成途径、抑制旁支代谢流、敲除内源性次级代谢产物代谢途径,提高前体供应。为异源表达聚酮化合物的研究及工业化生产提供借鉴。 展开更多
关键词 聚酮化合物异源表达 前体供应
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地中海富盐菌中phaB基因的鉴定及PHBV前体供应途径的分析 被引量：2
9
作者 冯博 蔡双凤 +3 位作者 韩静 刘海龙 周坚 向华 《微生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2010年第10期1305-1312,共8页
【目的】进一步揭示地中海富盐菌(Haloferax mediterranei)中聚羟基丁酸羟基戊酸酯[poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate),PHBV]前体供应的途径并鉴定其中的关键基因。【方法】将细菌及其他古菌中已鉴定的与聚羟基脂肪酸酯前体... 【目的】进一步揭示地中海富盐菌(Haloferax mediterranei)中聚羟基丁酸羟基戊酸酯[poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate),PHBV]前体供应的途径并鉴定其中的关键基因。【方法】将细菌及其他古菌中已鉴定的与聚羟基脂肪酸酯前体(3-羟基脂酰-CoA)供应相关的酶与地中海富盐菌预测的全蛋白质组进行同源性比对,得到相似性比较高的5个基因,分别命名为:phaB1,phaB2,phaJ1,phaJ2和phaJ3。首先利用RT-PCR检测了5个基因在产PHBV的条件下的转录情况。然后利用同源重组双交换的方法,将5个基因分别或组合敲除,得到突变株:ΔphaB1,ΔphaB2,ΔphaJ1,ΔphaJ2,ΔphaJ3,ΔphaB1phaB2,ΔphaJ1phaJ2和ΔphaJ1phaJ2phaJ3。并在突变株ΔphaB1phaB2中分别互补phaB1和phaB2基因。【结果】无论是将3个phaJ基因单独敲除,还是组合敲除,对地中海富盐菌PHBV的积累都没有明显影响。单独敲除phaB1基因对PHBV的积累没有明显影响,单独敲除phaB2基因导致突变株PHBV产量明显下降,而且3-HV单体组分所占的摩尔比例也有所下降。将phaB1和phaB2基因同时敲除后,得到的突变株不再产生PHBV。【结论】在地中海富盐菌中可能主要存在由乙酰-CoA和丙酰-CoA提供PHBV前体的途径,其中编码乙酰乙酰-CoA还原酶的两个基因即为phaB1和phaB2。 展开更多
关键词 地中海富盐菌 聚羟基脂肪酸酯 乙酰乙酰-CoA还原酶 前体供应途径
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