组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节肿瘤细胞多药耐药性的机制 被引量：9

1

作者 李咏 李电东 何琪杨 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2008年第15期1295-1297,1302,共4页

肿瘤的多药耐药性往往导致化疗失败,其主要原因是外排抗肿瘤药物的ABC蛋白过度表达所致。文中以研究较多的mdr-1基因的表达调控为例,综述从表观遗传修饰方面克服多药耐药性的研究进展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅具有良好的抗肿瘤活性... 肿瘤的多药耐药性往往导致化疗失败,其主要原因是外排抗肿瘤药物的ABC蛋白过度表达所致。文中以研究较多的mdr-1基因的表达调控为例,综述从表观遗传修饰方面克服多药耐药性的研究进展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅具有良好的抗肿瘤活性,对肿瘤耐药细胞也无交叉耐药性,通过诱导耐药细胞凋亡而起作用。在mdr-1基因的活化表达过程中,需要其启动子区域DNA的去甲基化和组蛋白乙酰化的协同作用。目前的研究表明:以表观遗传修饰为药物靶标,发展克服多药耐药性药物具有诱人的前景。 展开更多

关键词 多药耐药性 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白乙酰化 表观遗传修饰

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组蛋白乙酰化抑制哮喘易感基因ADRB2的表达

2

作者 郝忠分 杜娟 +2 位作者 杭芸 杨涓智 束进 《医学研究杂志》 2024年第1期126-130,共5页

目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)及组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)调控的组蛋白乙酰化修饰对β2肾上腺素受体(β2-drenergic receptor,ADRB2)基因的影响。方法将ADRB2启动... 目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)及组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)调控的组蛋白乙酰化修饰对β2肾上腺素受体(β2-drenergic receptor,ADRB2)基因的影响。方法将ADRB2启动子质粒(pADRB2-1918)转染到人正常支气管上皮细胞(BEAS-2B)细胞后,分别加入丁酸钠(sodium butyrate,SoB)和曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA),将pADRB2-1918质粒和腺病毒E1A相关的300kDa蛋白(p300)质粒共转染到BEAS-2B细胞,使BEAS-2B细胞中组蛋白乙酰化,利用双荧光素酶报告基因检测经SoB、TSA及p300处理后BEAS-2B细胞中ADRB2启动子活性。向BEAS-2B细胞中分别加入SoB和TSA,或向BEAS-2B细胞中转染p300质粒,使BEAS-2B细胞中组蛋白乙酰化,利用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)检测BEAS-2B细胞中ADRB2mRNA的相对表达,利用Western blot法检测BEAS-2B细胞中ADRB2蛋白的表达。结果在BEAS-2B细胞中分别加入SoB、TSA和转染p300质粒,参与BEAS-2B细胞中组蛋白乙酰化,发现BEAS-2B细胞中ADRB2启动子活性、mRNA和蛋白的表达均较对照组下降(P<0.05),差异均有统计学意义。结论组蛋白乙酰化可下调哮喘易感基因ADRB2的表达。 展开更多

关键词 哮喘 Β2肾上腺素受体 组蛋白乙酰化修饰 人正常支气管上皮细胞

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从组蛋白及组蛋白修饰看视网膜疾病 被引量：1

3

作者 Samuel S.Zhang 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第1期1-4,共4页

视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜色素上皮变性（RP）和营养不良、视网膜和脉络膜肿瘤等,是一组与视网膜及其神经和血管相关的疾病.尽管基因变异和单核苷酸多态性等遗传学因素所造成的基因表... 视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜色素上皮变性（RP）和营养不良、视网膜和脉络膜肿瘤等,是一组与视网膜及其神经和血管相关的疾病.尽管基因变异和单核苷酸多态性等遗传学因素所造成的基因表达的改变已被证明与这些疾病的发病机制有密切关系,但在基因序列不发生改变的情况下,长期内在及外在环境变化造成的可遗传性基因表达的改变正受到研究者的关注.近年来越来越多的证据支持至少部分视网膜疾病的发病机制与表观遗传,特别是组蛋白及组蛋白修饰有关.相关研究的进展使我们加深了对视网膜疾病病理机制的认识. 展开更多

关键词 组蛋白 组蛋白修饰 组蛋白甲基化 组蛋白乙酰基化 视网膜疾病

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慢性支气管哮喘小鼠肺组织中组蛋白H3乙酰化修饰增强 被引量：5

4

作者 苏新明 任媛 +1 位作者 赵萱 康健 《中国组织化学与细胞化学杂志》 CAS CSCD 2016年第4期315-321,共7页

目的探讨组蛋白乙酰化修饰与慢性哮喘小鼠气道炎症、气道重塑和气道高反应的关系。方法 BALB/C小鼠分为正常组和哮喘组,12只/组。肺功能评价气道反应性,HE染色观察气道炎症浸润,AB-PAS染色观察气道粘液腺化生,Masson染色观察气道胶原沉... 目的探讨组蛋白乙酰化修饰与慢性哮喘小鼠气道炎症、气道重塑和气道高反应的关系。方法 BALB/C小鼠分为正常组和哮喘组,12只/组。肺功能评价气道反应性,HE染色观察气道炎症浸润,AB-PAS染色观察气道粘液腺化生,Masson染色观察气道胶原沉积,免疫组织化学染色观察气道平滑肌增生,Western blot测定组蛋白不同乙酰化位点的乙酰修饰水平。结果在哮喘小鼠肺组织中,气道血管周围大量炎症细胞浸润;气道上皮阳性染色增加,黏液高分泌;上皮下胶原沉积并纤维化;气道平滑肌细胞增殖。Western blot显示哮喘小鼠肺组织组蛋白H3上不同乙酰化位点乙酰化修饰水平明显增加。结论组蛋白乙酰化修饰可能参与慢性哮喘小鼠气道炎症、气道重塑和气道高反应过程。 展开更多

关键词 支气管哮喘 组蛋白乙酰化 染色质修饰 气道炎症 气道重塑

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溴结构域蛋白4 BD1和BD2选择性抑制剂的研究进展

5

作者 黄菲 王志杰 +2 位作者 卢帅 陈亚东 陆涛 《药学进展》 CAS 2023年第9期682-692,共11页

溴结构域蛋白4(BRD4)在组蛋白乙酰化修饰过程中发挥着重要的作用,与多种包括恶性肿瘤在内的疾病发生发展密切相关。目前,已有多个BRD4抑制剂进入临床研究阶段。因泛BRD4小分子抑制剂因其选择性差而导致的不良反应等问题,最终多数临床研... 溴结构域蛋白4(BRD4)在组蛋白乙酰化修饰过程中发挥着重要的作用,与多种包括恶性肿瘤在内的疾病发生发展密切相关。目前,已有多个BRD4抑制剂进入临床研究阶段。因泛BRD4小分子抑制剂因其选择性差而导致的不良反应等问题,最终多数临床研究被终止。BRD4高选择性抑制剂靶向肿瘤等疾病已成为BRD4抑制剂开发的新趋势。对BRD4蛋白的结构和生物学功能进行研究,并对目前已经报道的选择性BRD4 BD1和BRD4 BD2抑制剂以及BRD4选择性抑制剂产生选择性的结构基础和独特的适应证进行综述,旨在加深对BRD4蛋白功能了解的同时,为后续BRD4高选择性抑制剂的设计和拓展研究奠定基础。 展开更多

关键词 溴结构域蛋白4 选择性抑制剂 组蛋白乙酰化修饰

原文传递

抑制组蛋白乙酰化酶活性对心肌微环境中间充质干细胞向心肌细胞分化的影响 被引量：4

6

作者 李莉 朱静 +1 位作者 田杰 冯川 《中华医学遗传学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2008年第2期159-163,共5页

目的通过检测移植经干扰乙酰化作用基因Gcn5表达重组质粒ZJ3转染间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的Wistar大鼠心肌组织内乙酰化酶活性及乙酰化作用基因Gcn5、心肌发育基因GATA4的表达量，探讨体内心肌微环境下乙酰化修饰... 目的通过检测移植经干扰乙酰化作用基因Gcn5表达重组质粒ZJ3转染间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的Wistar大鼠心肌组织内乙酰化酶活性及乙酰化作用基因Gcn5、心肌发育基因GATA4的表达量，探讨体内心肌微环境下乙酰化修饰在干细胞特化心肌样细胞转录调控中的作用。方法提取干扰组蛋白乙酰化酶Gcn5表达重组质粒ZJ3，经脂质体包载转染MSCs24h后移植至Wistar大鼠心肌组织内，2w后检测移植区域心肌组织内乙酰化酶活性及乙酰化作用基因Gcn5、心肌发育基因GATA4的表达量。结果实验组心肌组织乙酰化酶活性较正常对照组、阴性对照组及试剂对照组均有显著性降低；实验组心肌组织内Gcn5及GATA4表达量较正常对照组、阴性对照组及试剂对照组均有明显减弱。结论相关特异性基因的检测结果显示封阻干细胞染色质组蛋白乙酰化修饰后，在体内心肌微环境诱导下亦可以抑制干细胞特化心肌细胞转录过程，这为进一步研究组蛋白末端乙酰化修饰与干细胞分化调节机制奠定了实验室基础。 展开更多

关键词 质粒 组蛋白乙酰化修饰 间充质干细胞 心肌细胞 Gcn5基因 GATA4基因

原文传递

组蛋白乙酰化修饰调控RAR-β2表达与宫颈病变的相关性 被引量：3

7

作者 伍娇娇 冯定庆 +3 位作者 田园 徐汉杰 李兵 凌斌 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2014年第5期300-304,共5页

目的：探讨组蛋白乙酰化修饰与RAR-β2表达及宫颈病变发生发展的关系。方法：收集正常宫颈、宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ-Ⅲ和宫颈鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）组织，分别采用免疫组... 目的：探讨组蛋白乙酰化修饰与RAR-β2表达及宫颈病变发生发展的关系。方法：收集正常宫颈、宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ-Ⅲ和宫颈鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）组织，分别采用免疫组织化学和WesternBlot方法检测AcH3、RAR—B：和Involucrin的表达；分析组蛋白乙酰化水平与RAR-β2表达及宫颈病变程度的关系。结果：随着宫颈病变的进展，AcH3、RAR-β2和Involucrin的表达逐渐降低，甚至缺失，组间差异有统计学意义（P〈0．05）；组蛋白乙酰化水平与RAR-β2表达呈正相关（r=0．797，P〈0．05），AcH3和RAR-β2的表达均与宫颈病变程度呈负相关[r=-0．5479（Ach3）,r=-0．585（RAR-β2），P〈0．05]。结论：组蛋白乙酰化修饰与RAR-β2表达调控有关，并可能参与宫颈癌的发生。 展开更多

关键词 组蛋白乙酰化修饰 RAR-β2 宫颈上皮内瘤变 宫颈鳞状细胞癌 分化

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组蛋白乙酰化修饰在哮喘小鼠气道内黏蛋白5AC表达中的作用研究 被引量：3

8

作者 潘珍珍 徐诗尧 +3 位作者 张健 王倩 项红霞 李羚 《中国现代医学杂志》 CAS 北大核心 2021年第17期66-72,共7页

目的探讨哮喘小鼠体内组蛋白乙酰基转移酶(HAT)活性对气道内黏蛋白5AC(MUC5AC)表达的重要性。方法复制哮喘小鼠模型,行外周血常规分析,肺泡灌洗液常规瑞氏染色并计数,肺组织HE染色,免疫组织化学法检测肺组织内MUC5AC蛋白表达,酶联免疫... 目的探讨哮喘小鼠体内组蛋白乙酰基转移酶(HAT)活性对气道内黏蛋白5AC(MUC5AC)表达的重要性。方法复制哮喘小鼠模型,行外周血常规分析,肺泡灌洗液常规瑞氏染色并计数,肺组织HE染色,免疫组织化学法检测肺组织内MUC5AC蛋白表达,酶联免疫吸附试验(ELISA)测定HAT、组蛋白去乙酰基酶(HDAC)活性、MUC5AC水平,进行统计学分析。结果哮喘组小鼠外周血嗜酸性粒细胞计数(EOS)较曲古抑菌素A(TSA)治疗组、对照组均升高(P<0.05);哮喘组肺泡灌洗液总细胞计数及EOS均较TSA治疗组、对照组升高(P<0.05);TSA治疗组与哮喘组比较,可同时降低小鼠体内HAT、HDAC活性,差异有统计学意义(P<0.05),但以HAT为主;TSA治疗组MUC5AC水平较哮喘组降低(P<0.05);肺组织HE染色可见哮喘组小鼠气道炎症细胞增多,而TSA治疗后明显改善;免疫组织化学结果示,TSA治疗组较哮喘组能明显减少MUC5AC蛋白含量(P<0.05)。结论组蛋白乙酰化修饰在哮喘小鼠气道黏液分泌中起重要的调控作用。 展开更多

关键词 哮喘 组蛋白乙酰化修饰 黏蛋白5AC

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精神活性物质对组蛋白乙酰化修饰的影响 被引量：2

9

作者 景丽 梁建辉 《生理科学进展》 CAS CSCD 北大核心 2008年第3期221-224,共4页

当前,精神活性物质的滥用和成瘾呈上升趋势,其既是一个严重的社会问题,又是一个非常重要的医学问题。表观遗传学的研究发现,基因表观事件的发生与精神活性物质的滥用和成瘾有着密切的关系,其中组蛋白乙酰化修饰起了关键作用。本文着重... 当前,精神活性物质的滥用和成瘾呈上升趋势,其既是一个严重的社会问题,又是一个非常重要的医学问题。表观遗传学的研究发现,基因表观事件的发生与精神活性物质的滥用和成瘾有着密切的关系,其中组蛋白乙酰化修饰起了关键作用。本文着重阐述了可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、吗啡和酒精等多种精神活性物质对组蛋白乙酰化的影响。 展开更多

关键词 精神活性物质 组蛋白乙酰化修饰 成瘾记忆 行为敏化

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在造血干细胞体外扩增中的作用

10

作者 陈苗 庄俊玲 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第1期109-115,共7页

造血干细胞的自我更新和分化受到高度协调的表观遗传调控,其中组蛋白乙酰化修饰可以激活或沉默基因的转录。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可以抑制造血干细胞中组蛋白去乙酰化酶的活性,增加组蛋白乙酰化水平。多种HDACIs,如曲古他汀A... 造血干细胞的自我更新和分化受到高度协调的表观遗传调控,其中组蛋白乙酰化修饰可以激活或沉默基因的转录。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可以抑制造血干细胞中组蛋白去乙酰化酶的活性,增加组蛋白乙酰化水平。多种HDACIs,如曲古他汀A、丙戊酸钠等,被用于在体外无血清培养中与细胞因子组合联合处理造血干细胞,尤其是脐血造血干细胞,促进与干细胞自我更新相关的多能基因的转录表达,抑制分化相关基因的表达,从而促进造血干细胞扩增,抑制分化,获得数量更多的长期重建细胞。小分子HDACIs体外扩增脐血造血干细胞有望改变脐血干细胞数量不足、造血及免疫重建延迟的缺陷。大规模高通量筛选出扩增作用强的HDACIs、选择不同通路表观修饰剂协同作用、筛选高选择性HDACIs是进一步研究方向。 展开更多

关键词 造血干细胞 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 表观遗传修饰 组蛋白乙酰化修饰

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人脑胶质瘤GDNF基因启动子Ⅰ区H3组蛋白乙酰化修饰情况研究 被引量：1

11

作者 戴燕燕 陈茂华 《中国现代医生》 2015年第35期1-4,共4页

目的分析GDNF基因启动子在人体胶质瘤Ⅰ区区间的H3组蛋白乙酰化(acetylization)修饰情况以及人体胶质瘤的GDNF基因启动子表达方式。方法选取正常脑组织20例,实施反转录(RT-PCR)的检测方法来检测GDNF基因启动子的相关表达方式,在实时定... 目的分析GDNF基因启动子在人体胶质瘤Ⅰ区区间的H3组蛋白乙酰化(acetylization)修饰情况以及人体胶质瘤的GDNF基因启动子表达方式。方法选取正常脑组织20例,实施反转录(RT-PCR)的检测方法来检测GDNF基因启动子的相关表达方式,在实时定量荧光PCR(Real-time PCR)的基础上建立好染色质免疫沉淀(CHIP)。选取人体胶质瘤20例,实施反转录的检测方法来检测GDNF基因启动子的相关表达方式,在此基础上建立好CHIP方法分析GDNF基因启动子在Ⅰ区区间的H3组蛋白乙酰化的相关修饰情况。结果实时定量荧光PCR方法在检查人体胶质瘤GDNF基因启动子方式的表达方面,随着RT-PCR的检测水平级别升高而升高,转录水平中的正常组以及高低级别组之间差异有统计学意义(P<0.05)。结论 GDNF基因启动子在人体胶质瘤Ⅰ区区间的H3组蛋白乙酰化修饰情况很有可能会影响到GDNF基因的相关表达方式。 展开更多

关键词 人体胶质瘤 GDNF 基因启动子 蛋白乙酰化 修饰情况

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组蛋白乙酰化参与NO信号激活人肝细胞内源FⅧ重表达的研究

12

作者 代晓璐 刘桂岑 +1 位作者 苏小超 张军 《基因组学与应用生物学》 CAS CSCD 北大核心 2018年第7期3232-3237,共6页

通过对组蛋白乙酰化和去乙酰化的研究,探索NO信号激活LO2细胞中凝血因子FⅧ（coagulation factorⅧ,FⅧ）重表达的分子机制。建立L-精氨酸激活人肝细胞LO2内源凝血因子FⅧ重表达的分子细胞模型。取对数生长期人类永生化肝细胞LO2随机分... 通过对组蛋白乙酰化和去乙酰化的研究,探索NO信号激活LO2细胞中凝血因子FⅧ（coagulation factorⅧ,FⅧ）重表达的分子机制。建立L-精氨酸激活人肝细胞LO2内源凝血因子FⅧ重表达的分子细胞模型。取对数生长期人类永生化肝细胞LO2随机分为：正常组和L-精氨酸组、组蛋白乙酰化抑制剂组和组蛋白去乙酰化抑制剂组。分别培养0、12 h、24 h、36 h、48 h、60 h。用RT-PCR方法检测各组中人FⅧ基因的转录水平。构建核转录因子（nuclear factor k B,NF-k B1）flag标签质粒,转染LO2细胞,用染色质免疫共沉淀（Ch IP）检测FⅧ基因启动子区域组蛋白乙酰化水平。实验显示L-精氨酸组和组蛋白去乙酰化抑制剂组中有人FⅧ基因m RNA的转录,正常组和组蛋白乙酰化抑制剂组没有出现FⅧ基因m RNA的转录。Ch IP检测NF-k B1与FⅧ基因启动子区域结合时,FⅧ基因启动子区域组蛋白乙酰化水平提高。上述研究表明组蛋白乙酰化抑制剂能取消LO2细胞中内源人FⅧ基因的上调,而组蛋白去乙酰化抑制剂能协同LO2细胞中内源人FⅧ基因的上调。NO信号在LO2细胞中通过调节FⅧ基因启动子区域组蛋白乙酰化,招募转录因子NF-k B1激活人FⅧ基因的重表达。 展开更多

关键词 FⅧ基因 组蛋白乙酰化 染色质免疫共沉淀 表观遗传修饰

原文传递

表观遗传调控在胎源性精神疾病中的研究进展

13

作者 鲍青悦 徐永君 +1 位作者 盛慧 倪鑫 《中国医药导报》 CAS 2015年第9期38-42,72,共6页

宫内不良环境可导致胎儿某些分子、组织结构发生永久性改变即编程效应,使其成年后对内外环境变化的反应性产生异常,进而导致其患某些疾病的风险增加,而这其中的机制尚未阐明。近年来研究发现,表观遗传修饰如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、mi... 宫内不良环境可导致胎儿某些分子、组织结构发生永久性改变即编程效应,使其成年后对内外环境变化的反应性产生异常,进而导致其患某些疾病的风险增加,而这其中的机制尚未阐明。近年来研究发现,表观遗传修饰如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、micro RNA转录调节等可能是产生编程效应的重要机制之一。本文就表观遗传学机制在胎源性精神疾病中的研究进展进行综述,以期待对部分胎儿起源的成年疾病发生、治疗带来新的启示。 展开更多

关键词 胎源性精神疾病 编程效应 DNA甲基化 组蛋白乙酰化 micro RNA转录调节

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