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Bromodomain and extra-terminal inhibitors emerge as potential therapeutic avenues for gastrointestinal cancers
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作者 Hui-Yan Sun Song-Tao Du +2 位作者 Ya-Yun Li Guang-Tong Deng Fu-Rong Zeng 《World Journal of Gastrointestinal Oncology》 SCIE 2022年第1期75-89,共15页
Gastrointestinal(GI)cancers,including colorectal cancer,pancreatic cancer,liver cancer and gastric cancer,are severe social burdens due to high incidence and mortality rates.Bromodomain and extra-terminal(BET)proteins... Gastrointestinal(GI)cancers,including colorectal cancer,pancreatic cancer,liver cancer and gastric cancer,are severe social burdens due to high incidence and mortality rates.Bromodomain and extra-terminal(BET)proteins are epigenetic readers consisting of four conserved members(BRD2,BRD3,BRD4 and BRDT).BET family perform pivotal roles in tumorigenesis through transcriptional regulation,thereby emerging as potential therapeutic targets.BET inhibitors,disrupting the interaction between BET proteins and acetylated lysines,have been reported to suppress tumor initiation and progression in most of GI cancers.In this review,we will demonstrate how BET proteins participate in the GI cancers progression and highlight the therapeutic potential of targeting BET proteins for GI cancers treatment. 展开更多
关键词 Gastrointestinal cancer Bromodomain and extra-terminal proteins Bromodomain and extra-terminal inhibitors Acetylated lysines
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一种新型溴结构域和超末端结构域小分子抑制剂干预小鼠心力衰竭的作用
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作者 成晨 朱岳鑫 +2 位作者 王雪 李凤娟 王媛 《中国医药》 2024年第9期1309-1313,共5页
目的探讨一种新型溴结构域和超末端结构域(BET)小分子抑制剂ABBV-744在干预心力衰竭小鼠心脏纤维化中的作用。方法将24只8~10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、模型组、JQ1干预组和ABBV-744干预组,每组6只。假手术组不建立心力衰... 目的探讨一种新型溴结构域和超末端结构域(BET)小分子抑制剂ABBV-744在干预心力衰竭小鼠心脏纤维化中的作用。方法将24只8~10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、模型组、JQ1干预组和ABBV-744干预组,每组6只。假手术组不建立心力衰竭模型,其余3组小鼠行主动脉缩窄术(TAC)构建心力衰竭模型,通过检测主动脉弓流速确定造模成功。在TAC术后18 d开始2个干预组小鼠分别进行JQ1腹腔注射和ABBV-744灌胃,1次/d,连续给药30 d。给药结束后,采用超声心动图检测小鼠心功能情况;心脏相关指数分析小鼠心脏肥大情况;苏木精-伊红(HE)染色分析小鼠心脏以及肾脏组织炎症细胞浸润情况;天狼星红染色评估小鼠心脏组织纤维化程度;蛋白质印迹法和荧光定量聚合酶链反应验证小鼠心脏组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、α1-Ⅰ型胶原(COL1A1)、α1-Ⅲ型胶原(COL3A1)表达情况;取血浆检测天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、血肌酐、血尿素氮指标评估药物对肝肾功能的影响。结果超声心动图显示与模型组比较,ABBV-744干预组小鼠的左心室射血分数和左心室短轴缩短率均显著升高[(55±4)%比(45±4)%、(28.0±2.6)%比(22.4±2.4)%],左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径均显著降低(P<0.05或P<0.01)。与模型组比较,ABBV-744干预组小鼠心脏重量与体重比值、心脏重量与胫骨长度比值均明显减小(P<0.05或P<0.001)。HE染色表明ABBV-744减轻了心脏微血管的炎症细胞浸润;天狼星红染色表明ABBV-744能够减轻TAC后心力衰竭的胶原沉积,减轻心脏纤维化。与模型组比较,ABBV-744干预组α-SMA蛋白和COL1A1、COL3A1 mRNA表达均明显下调(P<0.05或P<0.01)。小鼠肾脏HE染色和血浆生化检测提示与JQ1相比,ABBV-744对小鼠肝肾损伤更轻。结论ABBV-744能有效改善TAC小鼠心力衰竭并减轻心脏纤维化,可能与抑制成纤维细胞激活蛋白相关,与JQ1相比对肝� 展开更多
关键词 心力衰竭 心脏纤维化 表观遗传修饰 溴结构域和超末端结构域
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溴结构域蛋白4小分子抑制剂及其降解剂的研究进展 被引量:1
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作者 冯璐 王贯 欧阳亮 《药学进展》 CAS 2020年第9期656-666,共11页
溴结构域和超末端(BET)家族是一类能特异性识别乙酰化赖氨酸调控基因转录过程的蛋白,在多种疾病的发生发展中具有重要作用。溴结构域蛋白4(BRD4)是BET家族的一员,能够与乙酰化的组蛋白或非组蛋白结合,进而调节基因复制和转录,影响细胞... 溴结构域和超末端(BET)家族是一类能特异性识别乙酰化赖氨酸调控基因转录过程的蛋白,在多种疾病的发生发展中具有重要作用。溴结构域蛋白4(BRD4)是BET家族的一员,能够与乙酰化的组蛋白或非组蛋白结合,进而调节基因复制和转录,影响细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。BRD4的表达上调与多种肿瘤的恶性发展密切相关,抑制或降解BRD4能有效控制肿瘤的恶性进展和远端转移。因此,BRD4是一个具有广阔前景的肿瘤表观遗传学靶标。近年来,BRD4的小分子抑制剂和降解剂受到了广泛的关注和研究,其单药或与其他抗肿瘤药物联合使用均表现出较好的抗肿瘤作用。通过对BRD4的结构特点、生物学功能、小分子抑制剂和降解剂的研究进展进行综述,以期为新型的BRD4抑制剂和降解剂的开发提供参考。 展开更多
关键词 溴结构域和超末端家族 溴结构域蛋白4 肿瘤 小分子抑制剂 降解剂
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BET选择性抑制剂38号化合物对急性肝损伤小鼠保护作用研究
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作者 付荣 吴康卉 +2 位作者 石翠翠 范建高 李光明 《实用肝脏病杂志》 CAS 2022年第5期620-623,共4页
目的探讨溴域和末端外结构域(BET)选择性抑制剂38号化合物对CCl_(4)诱导的小鼠急性肝损伤(ALI)的保护作用及其机制。方法使用脂多糖(LPS)刺激Raw264.7巨噬细胞,诱导急性细胞炎症模型,设对照组、LPS处理组和LPS与38号化合物共培养组,提... 目的探讨溴域和末端外结构域(BET)选择性抑制剂38号化合物对CCl_(4)诱导的小鼠急性肝损伤(ALI)的保护作用及其机制。方法使用脂多糖(LPS)刺激Raw264.7巨噬细胞,诱导急性细胞炎症模型,设对照组、LPS处理组和LPS与38号化合物共培养组,提取细胞RNA,采用RT-qPCR法检测炎症相关细胞因子mRNA水平。构建CCl_(4)诱导的ALI模型,将24只小鼠随机分为对照组、模型组和药物干预组。采用免疫组化法检测肝组织抗F4/80和抗Ly-6G阳性细胞。结果LPS刺激细胞模型组IL-1βmRNA水平为(23246.0±1185.0),显著高于对照组【(1.1±0.1),P<0.05】,细胞IL-6 mRNA水平为(7740.0±322.2),显著高于对照组【(1.1±0.4),P<0.05】,TNF-αmRNA水平为(132.2±2.7),显著高于对照组【(1.0±0),P<0.05】,而38号化合物干预处理后细胞IL-1β、IL-6和TNF-αmRNA水平均显著降低,在80 nM处理组分别为(2409.0±147.6)、(66.0±2.1)和(36.7±1),在40 nM处理组分别为(4790.0±206.4)、(314.1±10.7)和(47.0±1.5),在20 nM处理组分别为(10079.0±500.3)、(1112.0±22.0)和(73.0±1.8),在10 nM处理组分别为[(13794.0±1025.0)、(2576.0±46.3)和(96.8±7.2),P<0.05],呈现浓度依赖性;ALI小鼠血清ALT和AST水平分别为(8281.0±2710.0)U/L和(5330.0±2435.0)U/L,显著高于对照组[分别为(51.5±7.0)U/L和(215.3±12.4)U/L,P<0.05],而干预组分别为(3634.0±713.9.0)U/L和(2876.0±667.1)U/L,较模型组显著降低(P<0.05);ALI小鼠模型肝组织结构紊乱,炎症反应明显,肝细胞大片坏死,大量的炎症细胞聚集,而药物干预组上述病理学变化均较模型组减轻。结论BET选择性抑制剂38号化合物能减轻由CCl_(4)诱导的小鼠急性肝损伤,改善肝功能和肝组织结构的破坏,对小鼠肝损伤具有保护作用,其机制可能与抑制了炎症相关的细胞因子表达,从而减少了炎症细胞的聚集有关。 展开更多
关键词 急性肝损伤 溴域和末端外结构域抑制剂 38号化合物 RAW264.7巨噬细胞 小鼠
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基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂研究进展 被引量:1
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作者 陈红丽 陈海芳 +2 位作者 张智敏 陆涛 陈亚东 《国际药学研究杂志》 CSCD 北大核心 2017年第6期471-479,486,共10页
溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标。目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中。临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景... 溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标。目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中。临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景,但也存在耐药性等潜在缺陷。目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BET Bromodomain组合,开发基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂。本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET小分子抑制剂及BET蛋白降解剂,为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路。 展开更多
关键词 溴结构域和末端外结构域 BROMODOMAIN 多向药理学 小分子抑制剂 蛋白降解剂
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含溴结构域和ET域蛋白抑制剂对结肠癌细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路和有氧糖酵解的影响
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作者 肖轶 刘珍珍 +2 位作者 毛萧萧 段琼 杨天伦 《上海医学》 北大核心 2017年第5期297-301,共5页
目的观察抑制含溴结构域和ET域(BET)蛋白能否影响结肠癌细胞的有氧糖酵解,并进一步探讨其影响机制是否通过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路活性实现。方法选择人结肠癌RKO、LS174T、HCT116细胞株。实验分成DMSO组和JQ1组。DMSO组... 目的观察抑制含溴结构域和ET域(BET)蛋白能否影响结肠癌细胞的有氧糖酵解,并进一步探讨其影响机制是否通过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路活性实现。方法选择人结肠癌RKO、LS174T、HCT116细胞株。实验分成DMSO组和JQ1组。DMSO组分别于RKO、LS174T、HCT116细胞株中加入溶媒DMSO处理,JQ1组分别于RKO、LS174T、HCT116细胞株中加入BET蛋白抑制剂JQ1(将1μmol/L JQ1溶于DMSO中)处理,每组每个细胞株设3个副孔。测定两组各细胞株的乳酸含量和计算糖耗量,通过细胞计数观察RKO细胞的增殖密度。为研究JQ1能否协同低糖环境发挥其效应,另取未经处理的HCT116细胞株加入低糖DMEM培养基(葡萄糖浓度6.1 mmol/L)中培养,进行细胞计数。采用Western印迹法测定mTOR下游蛋白表达情况。结果JQ1组RKO、LS174T、HCT116细胞株的乳酸含量和糖耗量均显著低于DMSO组同细胞株(P值均<0.01)。JQ1组RKO细胞株和LS174T细胞株的细胞计数均显著少于DMSO组(P值均<0.01)。高糖或低糖培养基中,JQ1组HCT116细胞株的细胞计数均显著少于DMSO组(P值均<0.05)。光学显微镜下见,JQ1组RKO细胞增殖密度明显减少。Western印迹法结果显示,JQ1组RKO细胞株mTOR下游蛋白(抗磷酸化的核糖体S6蛋白)、HCT116细胞株mTOR下游蛋白(抗磷酸化的核糖体S6蛋白、抗4E结合蛋白1、抗S6蛋白激酶1蛋白)表达的灰度值均显著低于DMSO组(P值分别<0.05、0.01)。结论抑制BET蛋白可能通过抑制mTOR通路影响结肠癌细胞有氧糖酵解,从而抑制结肠癌细胞增殖。 展开更多
关键词 含溴结构域和ET域蛋白 JQ1 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 结肠癌 有氧糖酵解
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BET家族及其抑制剂在肿瘤中的研究进展 被引量:8
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作者 周晓 程志祥 《中国医药导报》 CAS 2019年第8期26-29,46,共5页
溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族,在多种肿瘤中BET家族表达上调,其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关,进而参与调控肿瘤发生发展的过程。BET家族多种抑制剂的Ⅰ期或Ⅱ期临床实验正在进行中,相... 溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族,在多种肿瘤中BET家族表达上调,其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关,进而参与调控肿瘤发生发展的过程。BET家族多种抑制剂的Ⅰ期或Ⅱ期临床实验正在进行中,相关研究结果表明,BET抑制剂单药或联合现有药物在治疗多种肿瘤中均有明确的效果,因此,其有望成为肿瘤治疗的新靶点。本文通过复习相关文献对近年来BET家族及其抑制剂在肿瘤研究中的进展进行综述。 展开更多
关键词 溴结构域和超末端结构域 抑制剂 肿瘤 临床试验
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