CAR-T细胞免疫治疗肿瘤的毒副反应及临床对策 被引量：14

1

作者 吴晨 蒋敬庭 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期745-750,共6页

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是肿瘤免疫治疗的重要手段,具有较强的抗肿瘤活性,但临床毒副反应明显。CAR-T细胞可通过识别共表达靶抗原及交叉抗原的组织等机制,引起肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,... 嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是肿瘤免疫治疗的重要手段,具有较强的抗肿瘤活性,但临床毒副反应明显。CAR-T细胞可通过识别共表达靶抗原及交叉抗原的组织等机制,引起肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)等全身性损伤。有效监测和及时处理是防治毒副反应的关键,本文结合多个CAR-T细胞治疗肿瘤临床研究的结果与经验,对CAR-T细胞治疗肿瘤的相关毒副反应及临床对策作一阐述。 展开更多

关键词 肿瘤 嵌合抗原受体T细胞 细胞因子释放综合征 毒副反应 临床对策

下载PDF 职称材料

CD19-CAR-T细胞治疗难治复发急性淋巴细胞白血病的研究进展 被引量：14

2

作者 丁利娟 黄河 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期12-17,共6页

难治复发急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)预后差,生存期短,其治疗已成为国际难题。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞是目前最具应用前景的靶向免疫治疗,靶向CD19的CAR-... 难治复发急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)预后差,生存期短,其治疗已成为国际难题。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞是目前最具应用前景的靶向免疫治疗,靶向CD19的CAR-T细胞(CD19-CAR-T)治疗儿童及成人难治复发性ALL的完全缓解率(complete remission,CR)可达90%以上,疗效远高于化疗。然而,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、严重神经毒性(serious neurotoxicity,SNT)、脱靶效应以及疾病复发等严重限制了CAR-T细胞的进一步临床应用。本文主要阐述CAR-T细胞的制备技术、预处理方案、细胞输注剂量及各种并发症防治策略等最新研究进展。 展开更多

关键词 急性淋巴细胞白血病 CD19 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 预处理方案 细胞因子释放综合征

下载PDF 职称材料

第二代CD19-CAR-T细胞治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病的经验及问题 被引量：11

3

作者 童春容 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期18-21,共4页

为了探索抗CD19嵌合抗原受体基因修饰T(CD19-CAR-T)细胞治疗难治、复发的B急性淋巴白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)安全有效的细胞剂量、毒副作用及其处理方法,2015年7月12日至2016年11月20日,笔者团队采用CD19-CAR-T细... 为了探索抗CD19嵌合抗原受体基因修饰T(CD19-CAR-T)细胞治疗难治、复发的B急性淋巴白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)安全有效的细胞剂量、毒副作用及其处理方法,2015年7月12日至2016年11月20日,笔者团队采用CD19-CAR-T细胞治疗了64例难治复发B-ALL患者。其中55例为原发耐药或难治性血液学复发患者,9例为FCM确认的难治性微小残留白血病(minimal residual disease,MRD)阳性B-ALL患者。在治疗工作早期,2例死于治疗后相关并发症(treatment related motality,TRM),疗效不可评估,4例未获得完全缓解(NR)。以后通过调整入组标准及回输细胞数,近期连续33例患者均获得完全缓解(CR),或达到CR但血液细胞计数未正常(CR incomplete,CRi),无1例死亡。CDl9-CAR T细胞治疗达CR后,接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)者80%以上持续FCM-MRD阴性至观察结束,该疗效与第1次CR期(CR1)接受移植者相同;未移植者绝大多数在CR后1年内再次复发。治疗过程中,及时稳妥地处理好细胞因子释放综合征(cytokine releasing syndrome,CRS)及各种引起复发的因素是保证治疗成功的关键。 展开更多

关键词 CD19 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 急性B淋巴细胞白血病 细胞因子释放综合征

下载PDF 职称材料

细胞因子风暴综合征和细胞因子释放综合征的研究进展 被引量：8

4

作者 刘亮 孟圆 高全立 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2022年第12期607-611,共5页

细胞因子风暴(cytokine storm,CS)是一种累及全身的系统性炎症反应,可由多种诱因导致,由其发展的疾病包括细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome,CSS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。其中CSS与感染和自身... 细胞因子风暴(cytokine storm,CS)是一种累及全身的系统性炎症反应,可由多种诱因导致,由其发展的疾病包括细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome,CSS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。其中CSS与感染和自身免疫性疾病等有关,而CRS与肿瘤免疫治疗的不良反应有关。目前医学工作中,对CSS和CRS认识不足,两者概念极易混淆。随着肿瘤免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗的广泛应用,CRS在临床上越来越常见。因此,迫切需要提高对CSS和CRS的正确诊断和认识,有助于对其临床和基础研究提供进一步的帮助。本文分别介绍了CSS和CRS各自的发展历史、分类及发生机制等,旨在为CSS和CRS的诊断、鉴别诊断、预防和治疗提供帮助。 展开更多

关键词 细胞因子 细胞因子风暴 细胞因子风暴综合征 细胞因子释放综合征 不良反应

下载PDF 职称材料

IL-12-CAR-T细胞诱发细胞因子释放综合征小鼠模型的建立及观察 被引量：4

5

作者 黎陈铖 刘细细 +6 位作者 陈碧清 田芳 张玮光 杨箐 任江涛 邢芸 朱学军 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期28-34,共7页

目的:通过构建表达IL-12的小鼠CAR-T细胞,探讨经尾静脉将其输注于小鼠体内建立细胞因子释放综合征(CRS模型的方法。方法:构建基于靶向鼠源CD19的CAR分子,包装逆转录病毒载体并感染小鼠T细胞构建mCD19-CAR-T、mCD19/IL-12-CAR-T细胞。通... 目的:通过构建表达IL-12的小鼠CAR-T细胞,探讨经尾静脉将其输注于小鼠体内建立细胞因子释放综合征(CRS模型的方法。方法:构建基于靶向鼠源CD19的CAR分子,包装逆转录病毒载体并感染小鼠T细胞构建mCD19-CAR-T、mCD19/IL-12-CAR-T细胞。通过构建小鼠体内胰腺癌Panc02-CD19细胞移植瘤模型,检测mCD19/IL-12-CAR-T细胞的抗肿瘤活性,ELISA法检测两种CAR-T细胞IL-12和IFN-γ分泌水平;经小鼠尾静脉输注mCD19/IL-12-CAR-T细胞构建CAR-T细胞CRS小鼠模型,流式细胞术检测小鼠血清中IL-6、MCP-1、IL-1、IL-10、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的含量,H-E染色法观察荷瘤小鼠肝、脾、肺和肾的病理组织学变化。结果:经过培养扩增的mCD19/IL-12-CAR-T细胞能有效分泌IL-12,CAR阳性率达(56.9±5.4)%;与非靶细胞Panc02或靶细胞Panc02-CD19共培养时,均能高分泌IFN-γ。成功构建小鼠胰腺癌Panc02-CD19细胞移植瘤模型,经小鼠尾静脉注射1×10^(6)个mCD19/IL-12-CAR-T细胞能显著抑制移植瘤的生长,但未能诱发严重CRS;输注2×10^(6)个mCD19/IL-12-CAR-T细胞后,小鼠出现体质量减轻、血清炎性因子水平升高、组织损伤,最终导致死亡等一系列典型CRS表现。结论:成功构建IL-12-CAR-T细胞诱发的小鼠CRS模型,其稳定性好、重复性高,具有广泛的应用前景。 展开更多

关键词 嵌合抗原受体 白细胞介素-12 CAR-T细胞疗法 细胞因子释放综合征 胰腺癌细胞

下载PDF 职称材料

重组鼠IFN-γ腺病毒诱发细胞因子释放综合征小鼠模型的建立和观察

6

作者 杨箐 张玮光 +8 位作者 黎陈铖 刘细细 胡中晓 王风楠 陈碧清 田芳 张晓丽 热爱拉·加那提 朱学军 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第2期128-134,共7页

目的:通过向C57Bl/6J小鼠腹腔注射IFN-γ腺病毒(Ad-mIFN-γ)建立细胞因子释放综合征(CRS)的动物模型。方法:构建Ad-mIFN-γ及对照Ad-lacZ腺病毒载体,分别以MOI=100体外转染小鼠腹腔巨噬细胞,流式细胞术检测其对细胞mIFN-γ分泌的影响。... 目的:通过向C57Bl/6J小鼠腹腔注射IFN-γ腺病毒(Ad-mIFN-γ)建立细胞因子释放综合征(CRS)的动物模型。方法:构建Ad-mIFN-γ及对照Ad-lacZ腺病毒载体,分别以MOI=100体外转染小鼠腹腔巨噬细胞,流式细胞术检测其对细胞mIFN-γ分泌的影响。将40只雌性C57Bl/6J小鼠按随机数字表法分为对照组、载体对照组、病毒低、中、高剂量组(每组8只),分别向各组小鼠腹腔注射PBS(200μL)、Ad-lacZ(2×10^(7)PFU/只)、Ad-mIFN-γ(5×10^(6)PFU/只)、Ad-mIFN-γ(1.5×10^(7)PFU/只)和Ad-mIFN-γ(2×10^(7)PFU/只)。每日观测小鼠的体质量及生存情况;第3天时采用流式细胞术检测小鼠外周血和脾内单核细胞(CD11b^(+))、巨噬细胞(CD11b^(+)/CD86^(+))比例,免疫荧光染色法检测脾内CD11b^(+)的单核细胞比例;第9天时采用流式细胞术检测小鼠血清中细胞因子的分泌水平;第14天,采用颈椎脱臼法处死小鼠,H-E染色法观察小鼠肝、脾、肺和肾的病理和组织学变化。结果:Ad-mIFN-γ体外感染小鼠腹腔巨噬细胞,在第3天检测到巨噬细胞分泌mIFN-γ达到峰值(118.34±2.90)pg/mL,并在一周内持续高分泌mIFN-γ,Ad-lacZ对照组IFN-γ分泌水平较低后,第3天时为(0.17±0.08)pg/mL。小鼠腹腔注射Ad-mIFN-γ后,在14 d内病毒低、中剂量组无小鼠死亡,病毒高剂量组小鼠体质量持续减轻(P<0.001);第3天,病毒高剂量组小鼠外周血和脾组织内单核细胞、巨噬细胞比例较对照组和中剂量组均显著增加(P<0.05或P<0.01);第9天,病毒低、中、高剂量组小鼠血清中mIFN-γ、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-1、TNF-α等细胞因子的水平均显著升高(P<0.001);10 d内病毒高剂量组小鼠死亡率达100%。组织病理检测可见病毒高剂量组小鼠的肝、脾、肺、肾组织有明显损伤。结论:Ad-mIFN-γ体外感染小鼠原代腹腔巨噬细胞后,可以快速分泌mIFN-γ;腹腔注射高剂量(2×10^(7)PFU/只)Ad-mIFN-γ导致小鼠出现CRS典型表现,可作� 展开更多

关键词 Γ-干扰素 腺病毒 巨噬细胞 细胞因子释放综合征 动物模型 C57BL/6J小鼠

下载PDF 职称材料

CAR-T细胞产品毒性评价概述 被引量：6

7

作者 屈哲 林志 +5 位作者 吕建军 霍桂桃 李琛 耿兴超 李波 霍艳 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第21期2646-2650,共5页

嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T细胞免疫治疗)是近年来迅速崛起的一种新型的抗肿瘤疗法,因在某些适应证具有显著的临床疗效,该方法已经从实验室研究进入临床应用阶段。虽然CAR-T细胞产品设计不断更新换代,但其不良反应仍然是导致临床... 嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T细胞免疫治疗)是近年来迅速崛起的一种新型的抗肿瘤疗法,因在某些适应证具有显著的临床疗效,该方法已经从实验室研究进入临床应用阶段。虽然CAR-T细胞产品设计不断更新换代,但其不良反应仍然是导致临床治疗失败的关键因素。临床试验表明细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、B细胞发育不全、影响局部微环境的脱靶毒性是CAR-T细胞主要的不良反应。2017年国家食品药品监督管理总局颁布的《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》(试行)中指出,传统的非临床研究评价方法并不完全适用于细胞治疗产品。目前构建的肿瘤模型如常用的免疫缺陷动物模型评价CAR-T细胞毒性也存在一定的局限性,如发生特有的异种移植物抗宿主病(xGVHD)、缺少免疫系统毒性评价以及给药途径影响评价结果等。因此,深入了解和开发可以提高CAR-T细胞毒性预测能力的非临床研究方法对CAR-T细胞产品临床转化应用具有重要意义。 展开更多

关键词 CAR-T细胞产品 毒性评价 恶性肿瘤 细胞因子释放综合征 神经毒性

原文传递

细胞因子与嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法不良反应的相关性及其靶向药物干预 被引量：1

8

作者 张国林 景荣先 +1 位作者 邢以文 薛满 《中国生物制品学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期506-512,共7页

嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)免疫治疗是目前最有潜力的恶性肿瘤过继性免疫疗法,具有不需要抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC)、不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility comple... 嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)免疫治疗是目前最有潜力的恶性肿瘤过继性免疫疗法,具有不需要抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC)、不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)限制的优点。CAR-T免疫疗法除直接识别并杀灭肿瘤细胞外,还可形成记忆T细胞并建立长效的抗肿瘤机制。CAR-T免疫疗法治疗白血病、多发性骨髓瘤等非实体肿瘤的效果已得到广泛证实,在治疗实体肿瘤中也有巨大潜力。但CAR-T免疫疗法治疗过程中也会产生多种不良反应,如细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS,也称细胞因子风暴)、神经系统毒性(neurotoxicity,NT)、脱靶效应等,其中CRS和NT的发生可能与治疗时细胞因子水平的异常变化有关。细胞因子水平剧烈升高是CRS的主要特征,细胞因子升高并非CAR-T疗法不良反应的根本原因,也并非不良反应的全部结果表现。CAR-T免疫疗法不良反应发生率高,甚至可能危及患者生命,而托珠单抗、阿那白滞素等细胞因子靶向药物可降低不良反应的发生率,改善患者的预后。本文对细胞因子与CAR-T免疫治疗并发CRS及NT的相关性以及细胞因子靶向药物的作用作一综述,以期为CAR-T免疫疗法的基础研究、质量控制及临床应用提供参考。 展开更多

关键词 嵌合抗原受体修饰T细胞 记忆T细胞 细胞因子释放综合征 神经系统毒性 细胞因子 托珠单抗

原文传递

浅析单克隆抗体诱导的细胞因子释放综合征 被引量：3

9

作者 林志 吕建军 +5 位作者 屈哲 耿兴超 杨艳伟 张頔 李珊珊 李波 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第7期746-750,756,共6页

单克隆抗体由于靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,成为近年来复合性增长最快的一类生物技术药物。然而,2006年单克隆抗体TGN1412因为诱发了细胞因子释放综合征(cytokine-release syn-drome,CRS),在I期临床试验中造成了灾难性的后... 单克隆抗体由于靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,成为近年来复合性增长最快的一类生物技术药物。然而,2006年单克隆抗体TGN1412因为诱发了细胞因子释放综合征(cytokine-release syn-drome,CRS),在I期临床试验中造成了灾难性的后果。由于动物与人存在差异,通过临床前动物实验预测单克隆抗体是否会在人体中造成CRS目前仍存在一定的困难。本文从CRS的定义、安全性法规、发生机制、临床前研究等方面对单克隆抗体所诱导的细胞因子释放综合征进行综述,以探讨如何进行单克隆抗体的CRS临床前风险评估。 展开更多

关键词 单克隆抗体 细胞因子释放综合征 临床前研究 TGN1412 安全性评价

原文传递

自杀基因作为一种“安全性开关”控制CAR-T细胞毒性的临床前研究 被引量：2

10

作者 张慧慧 孔群芳 +3 位作者 吕晓菲 李想 孙玉桃 谭毅 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期225-231,共7页

目的:探讨小分子化学诱导药AP1903能否在体内外终止过表达iCasp9自杀基因的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T(CD19CAR-T)细胞毒性功能。方法:构建过表达iCasp9的CD19CAR-T(iCasp9-CD19CAR-T)细胞并和AP1903共孵育,采用流式细胞术检测细胞表型... 目的:探讨小分子化学诱导药AP1903能否在体内外终止过表达iCasp9自杀基因的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T(CD19CAR-T)细胞毒性功能。方法:构建过表达iCasp9的CD19CAR-T(iCasp9-CD19CAR-T)细胞并和AP1903共孵育,采用流式细胞术检测细胞表型及凋亡的方法,分别在K562和T细胞上验证iCasp9/CID自杀基因系统,在体内(观察荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠的生存率)和体外(流式细胞术检测细胞的杀伤功能)检测AP1903给药情况下iCasp9-CD19CAR-T细胞的杀伤功能。结果:和CD19CAR-T细胞相比,iCasp9-CD19CAR-T细胞的增殖能力、表型及体内外杀伤功能均无显著差异(均P>0.05)。AP1903给药2 h后双表达i Casp9和CD19CAR的K562和T细胞分别有(33.8±0.9)%和(27.95±0.35)%的细胞出现凋亡,AP1903给药24 h后双表达iCasp9和CD19CAR的K562和T细胞均已经全部死亡。检测AP1903给药和未给药两种条件下的iCasp9-CD19CAR-T细胞体外杀伤效率,前者明显低于后者(P<0.01);iCasp9-CD19CAR-T细胞治疗荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠,其60 d生存率同样是AP1903给药的明显低于未给药的(P<0.01)。结论:小分子化学诱导药物AP1903能在体内外有效终止iCasp9-CD19CAR-T细胞毒性功能。 展开更多

关键词 嵌合抗原受体修饰T细胞 CD19 安全性开关 诱导性自杀基因caspase9 细胞因子释放综合征 脱靶效应 K562细胞

下载PDF 职称材料

抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤不良反应的研究进展 被引量：1

11

作者 王晋秋 邹立群 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2020年第17期912-918,共7页

美国食品与药品监督管理局(FDA)已批准抗CD19嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞axicabtagene cilo⁃leucel、tisagenlecleucel用于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(recurrent/refractory diffuse large B-cell lymphoma,... 美国食品与药品监督管理局(FDA)已批准抗CD19嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞axicabtagene cilo⁃leucel、tisagenlecleucel用于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(recurrent/refractory diffuse large B-cell lymphoma,r/r DLBCL)的治疗,但该疗法易发生一系列不良反应,包括急性毒性细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和噬血细胞综合征,长期毒性如血细胞减少症和B细胞发育不全,以及少见不良反应。本文主要介绍细胞因子释放综合征及免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发病机理、临床表现、分级与处理、危险因素与预防措施,同时对血细胞减少症、B细胞耗竭在内的延迟毒性及少见不良反应做出综述。 展开更多

关键词 抗CD19嵌合抗原受体T细胞 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 细胞因子释放综合征 免疫效应细胞相关神经毒 性综合征 不良反应

下载PDF 职称材料