嵌合抗原受体基因修饰的T细胞免疫治疗骨肉瘤的研究进展 被引量：3

1

作者 童晨曦 宋银宏 《基础医学与临床》 CSCD 2018年第7期1012-1015,共4页

骨肉瘤(OS)是一种常见骨恶性肿瘤。常规治疗方式对患者预后生存率有一定改善,但对已转移患者的作用十分有限。靶向骨肉瘤相关抗原的嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)疗法是一种很有前景的治疗方式。包括靶向HER-2、IL-11Rα、ROR1和... 骨肉瘤(OS)是一种常见骨恶性肿瘤。常规治疗方式对患者预后生存率有一定改善,但对已转移患者的作用十分有限。靶向骨肉瘤相关抗原的嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)疗法是一种很有前景的治疗方式。包括靶向HER-2、IL-11Rα、ROR1和GD2等骨肉瘤相关抗原的特异性CAR-T治疗在一些基础和临床研究中均有报道,且已经表现出了对骨肉瘤良好的治疗效果。 展开更多

关键词 嵌合抗原受体基因修饰的T细胞 骨肉瘤 免疫治疗

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CAR-T细胞在肿瘤治疗中的机遇与挑战 被引量：18

2

作者 姚超 钱程 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期6-11,共6页

近年来,嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞作为"活的药物"在血液肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,成为肿瘤治疗新的发展方向,得到了医学界广泛的认可。纵观免疫细胞治疗技术的发展历程,任何一项新的治疗手段从实验室到临床应... 近年来,嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞作为"活的药物"在血液肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,成为肿瘤治疗新的发展方向,得到了医学界广泛的认可。纵观免疫细胞治疗技术的发展历程,任何一项新的治疗手段从实验室到临床应用都需要一个不断完善的过程,CAR-T细胞治疗技术同样如此。虽然它在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出前所未有的疗效,如对晚期复发难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的完全缓解(CR)可达到90%,对慢性淋巴细胞白血病(CLL)和部分B细胞淋巴瘤的CR达到50%以上,但目前CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗过程中尚存在脱靶效应、毒副作用、体内持续时间短、复发率高等问题;在CAR-T细胞治疗实体瘤方面,其安全性和有效性已得到证实,但疗效还有待提高。针对上述问题,笔者总结出提高CAR-T细胞治疗效果的六大策略:(1)克服患者本身T细胞的缺陷;(2)选择CAR-T细胞的最佳培养条件;(3)制定靶细胞刺激的最佳方案;(4)确定化疗预处理的方案;(5)实现CAR的人源化;(6)加强共刺激信号的组合。本文对近年来CAR-T细胞治疗技术的研究进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。 展开更多

关键词 肿瘤 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 免疫治疗

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CD19-CAR-T细胞治疗难治复发急性淋巴细胞白血病的研究进展 被引量：14

3

作者 丁利娟 黄河 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期12-17,共6页

难治复发急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)预后差,生存期短,其治疗已成为国际难题。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞是目前最具应用前景的靶向免疫治疗,靶向CD19的CAR-... 难治复发急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)预后差,生存期短,其治疗已成为国际难题。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞是目前最具应用前景的靶向免疫治疗,靶向CD19的CAR-T细胞(CD19-CAR-T)治疗儿童及成人难治复发性ALL的完全缓解率(complete remission,CR)可达90%以上,疗效远高于化疗。然而,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、严重神经毒性(serious neurotoxicity,SNT)、脱靶效应以及疾病复发等严重限制了CAR-T细胞的进一步临床应用。本文主要阐述CAR-T细胞的制备技术、预处理方案、细胞输注剂量及各种并发症防治策略等最新研究进展。 展开更多

关键词 急性淋巴细胞白血病 CD19 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 预处理方案 细胞因子释放综合征

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第二代CD19-CAR-T细胞治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病的经验及问题 被引量：11

4

作者 童春容 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期18-21,共4页

为了探索抗CD19嵌合抗原受体基因修饰T(CD19-CAR-T)细胞治疗难治、复发的B急性淋巴白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)安全有效的细胞剂量、毒副作用及其处理方法,2015年7月12日至2016年11月20日,笔者团队采用CD19-CAR-T细... 为了探索抗CD19嵌合抗原受体基因修饰T(CD19-CAR-T)细胞治疗难治、复发的B急性淋巴白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)安全有效的细胞剂量、毒副作用及其处理方法,2015年7月12日至2016年11月20日,笔者团队采用CD19-CAR-T细胞治疗了64例难治复发B-ALL患者。其中55例为原发耐药或难治性血液学复发患者,9例为FCM确认的难治性微小残留白血病(minimal residual disease,MRD)阳性B-ALL患者。在治疗工作早期,2例死于治疗后相关并发症(treatment related motality,TRM),疗效不可评估,4例未获得完全缓解(NR)。以后通过调整入组标准及回输细胞数,近期连续33例患者均获得完全缓解(CR),或达到CR但血液细胞计数未正常(CR incomplete,CRi),无1例死亡。CDl9-CAR T细胞治疗达CR后,接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)者80%以上持续FCM-MRD阴性至观察结束,该疗效与第1次CR期(CR1)接受移植者相同;未移植者绝大多数在CR后1年内再次复发。治疗过程中,及时稳妥地处理好细胞因子释放综合征(cytokine releasing syndrome,CRS)及各种引起复发的因素是保证治疗成功的关键。 展开更多

关键词 CD19 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 急性B淋巴细胞白血病 细胞因子释放综合征

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CAR-T细胞体内外扩增方法的优化策略

5

作者 潘心怡 任政乾 +1 位作者 王欣玥 王婷婷 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第7期647-654,共8页

嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞免疫治疗被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一,效应CAR-T细胞的数量是决定CAR-T细胞疗法治疗效果的关键因素。CAR-T细胞的体外扩增耗时耗力,回输体内后,CAR-T细胞大量耗竭且难以浸润实体瘤,导致能有效... 嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞免疫治疗被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一,效应CAR-T细胞的数量是决定CAR-T细胞疗法治疗效果的关键因素。CAR-T细胞的体外扩增耗时耗力,回输体内后,CAR-T细胞大量耗竭且难以浸润实体瘤,导致能有效抑制实体瘤的CAR-T细胞数量大幅下降。目前,CAR-T细胞的扩增方法在提高扩增特异性和治疗安全性等方面均存在问题,为CAR-T细胞疗法的临床转化造成困难。近年来,新型免疫激动剂及其下游信号的发现为CAR-T细胞扩增方案提供了更多选择,免疫激动剂给药方式的更新迭代进一步提高了其在体内扩增CAR-T细胞的安全性。本文分析了目前扩增CAR-T细胞面临的挑战,系统阐述了近年来在体内外扩增CAR-T细胞的新策略,为CAR-T细胞疗法的疗效和产能优化提供了新思路。 展开更多

关键词 肿瘤 实体瘤 免疫治疗 car-T细胞疗法 特异性扩增

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CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新策略 被引量：6

6

作者 武少贤 夏建川 蒋敬庭 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期854-858,共5页

嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细... 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。 展开更多

关键词 嵌合型抗原受体T细胞 实体肿瘤 免疫抑制微环境

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CAR-T细胞肿瘤治疗中若干问题的思考 被引量：6

7

作者 赵玲娣 韩露 高全立 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期859-864,共6页

嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法在血液恶性肿瘤患者(尤其是CD19阳性患者)中取得了较好的临床效果,被认为是近几年肿瘤治疗的重大进步,引起了研究者对开发CAR-T细胞治疗肿瘤的强烈兴趣。但是C... 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法在血液恶性肿瘤患者(尤其是CD19阳性患者)中取得了较好的临床效果,被认为是近几年肿瘤治疗的重大进步,引起了研究者对开发CAR-T细胞治疗肿瘤的强烈兴趣。但是CAR-T细胞肿瘤治疗过程中也存在一些问题,如部分患者由于需要等待较长的CAR-T细胞培养时间,从而失去治疗机会;CAR-T细胞治疗过程中一些特有的不良反应甚至危及患者生命,CAR-T细胞治疗对实体瘤的疗效不尽人意,即使是对血液恶性肿瘤来说部分患者也终究会复发导致治疗失败;因此探索提高CAR-T细胞疗效的方法、及时发现CAR-T细胞治疗的不良反应并给予适当处理、扩大CAR-T细胞治疗的可能获益人群是目前CAR-T细胞治疗研究需要解决的问题。本文对目前CAR-T细胞治疗存在的一些问题进行归纳,包括通用型CAR-T细胞的前景、双靶点CAR-T细胞和CAR-T细胞在血液肿瘤治疗中的地位及作用、提高CAR-T细胞治疗疗效的策略以及CAR-T细胞特有的不良反应等进行阐述,为CAR-T细胞肿瘤治疗的基础研究和临床应用提供借鉴。 展开更多

关键词 肿瘤 嵌合抗原受体修饰T细胞 免疫治疗 联合治疗 不良反应

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CAR-T细胞治疗的神经毒性副反应处理新策略 被引量：3

8

作者 刘兆楠 韩为东 蒋敬庭 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第6期617-622,共6页

嵌合型抗原受体修饰T (chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫治疗的重要手段之一,CAR-T细胞的靶向性、杀伤活性、增殖性和持久性较常规T细胞明显提高,并且经过不断的改进演变,其在血液系统肿瘤治疗中取得了... 嵌合型抗原受体修饰T (chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫治疗的重要手段之一,CAR-T细胞的靶向性、杀伤活性、增殖性和持久性较常规T细胞明显提高,并且经过不断的改进演变,其在血液系统肿瘤治疗中取得了巨大的成效,受到广泛的关注。然而,其治疗过程中出现的神经毒性,也称CAR-T细胞相关脑病综合征(CAR-T cell relevant encephalopathy syndrome,CRES),影响了CAR-T疗法的临床应用。探索CRES的发病机制及其高风险因素、寻找相应的处理策略,对预防和治疗CRES具有重要意义。本文以CD19-CAR-T 细胞治疗为例,就CRES的发病症状、发病机制、高风险因素及应对策略作一综述,为临床治疗提供参考。 展开更多

关键词 嵌合型抗原受体修饰T细胞 神经毒性 car-T细胞相关脑病综合征 应对策略

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CAR-T细胞治疗实体肿瘤:且行且思考 被引量：3

9

作者 魏建树 韩为东 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期847-853,共7页

由于T细胞免疫具有长效性、可放大性、多靶点性等特点,以T细胞为核心的肿瘤免疫治疗被认为是除手术外最有可能带来肿瘤治愈的治疗手段。尤其近年来不断累积的临床数据证实了以嵌合抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T, ... 由于T细胞免疫具有长效性、可放大性、多靶点性等特点,以T细胞为核心的肿瘤免疫治疗被认为是除手术外最有可能带来肿瘤治愈的治疗手段。尤其近年来不断累积的临床数据证实了以嵌合抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T, CAR-T)细胞为代表的细胞治疗的安全性与有效性,其中以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法由于效果显著,已成为多数临床研究机构开展基因修饰T细胞治疗研究的模式疗法。但是,实践和理论均显示,CAR-T细胞在实体肿瘤的治疗中面临着更严峻的挑战,如何更加合理有效的开展CAR-T细胞治疗实体肿瘤仍需要不断地探索。本文回顾了CAR-T细胞治疗临床实践历程、治疗实体瘤的现状,阐述了需要解决的问题及未来的发展方向,旨在为CAR-T细胞治疗实体肿瘤提供借鉴及研究思路。 展开更多

关键词 嵌合抗原受体修饰T细胞 实体肿瘤 微环境 脱靶毒性

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嵌合抗原受体T细胞治疗原发性肝癌研究进展

10

作者 刘圣艳 朱丽晨 +3 位作者 赵欣悦 施维 杨晓梅 卢小玲 《生命科学》 CSCD 北大核心 2022年第3期254-260,共7页

近30年来,CAR技术已经从第一代发展到第五代。CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌取得了很大进展,但仍存在挑战。该文将对CAR-T细胞治疗原发性肝癌所选择的靶点进行总结,对CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌的临床前研究和临床研究进行回顾,另外还... 近30年来,CAR技术已经从第一代发展到第五代。CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌取得了很大进展,但仍存在挑战。该文将对CAR-T细胞治疗原发性肝癌所选择的靶点进行总结,对CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌的临床前研究和临床研究进行回顾,另外还将对CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌面临的挑战及解决措施进行综述。 展开更多

关键词 原发性肝癌 嵌合抗原受体T细胞 car-T细胞疗法

原文传递

CD19-CAR-T细胞治疗技术的产业化前景

11

作者 张波桢 杨林 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期22-29,共8页

嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞治疗技术自从2010年以来在临床上不断取得突破,特别是靶向CD19分子在针对难治、复发的B细胞来源的血液肿瘤(急、慢性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤)的治疗... 嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞治疗技术自从2010年以来在临床上不断取得突破,特别是靶向CD19分子在针对难治、复发的B细胞来源的血液肿瘤(急、慢性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤)的治疗上,获得了传统疗法无法达到的临床疗效,成为当下肿瘤免疫治疗中最为引人关注的领域。不过CAR-T细胞技术在治疗中不断出现的高复发率、毒副作用及CAR-T细胞高昂的制备成本都为这一技术的产业化前景带来了不确定性。本文总结了目前国际上CAR-T细胞治疗技术领军企业的发展现状,就该技术产业化发展面临的挑战进行了深入分析,并展望该产业的发展趋势和产业化前景。 展开更多

关键词 肿瘤 CD19 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 细胞治疗 产业化

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基于BCMA突变体构建BCMA CAR-T细胞体外杀伤功能评价模型

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作者 张小雪 华静涵 +3 位作者 侯睿 刘丹 施明 曹江 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期493-500,共8页

目的:为解决野生型B细胞成熟抗原(BCMA)被γ分泌酶切割导致表达不稳定的问题,构建抵抗γ分泌酶切割的BCMA突变体并构建靶细胞,用于评价BCMA CAR-T细胞的杀伤功能。方法:将野生型BCMA的穿膜域替换为人CD8α穿膜域,构建抵抗γ分泌酶切割的... 目的:为解决野生型B细胞成熟抗原(BCMA)被γ分泌酶切割导致表达不稳定的问题,构建抵抗γ分泌酶切割的BCMA突变体并构建靶细胞,用于评价BCMA CAR-T细胞的杀伤功能。方法:将野生型BCMA的穿膜域替换为人CD8α穿膜域,构建抵抗γ分泌酶切割的BCMA突变体(BCMA-CD8αTM),构建过表达该突变体的U266(U266^(BCMA Mut))、K562(K562^(BCMA Mut))、SKOV3(SKOV3^(BCMA Mut))和CHO(CHO^(BCMA Mut))细胞;构建装载NFAT-EGFP报告基因的BCMA CAR Jurkat细胞(BCMA-CAR-Jurkat-Reporter)与U266^(BCMA Mut)细胞共培养,采用FCM检测该细胞中EGFP表达水平以指示NFAT激活水平,荧光素酶法检测BCMA CAR-T细胞对Luciferase标记的K562^(BCMA Mut)细胞的杀伤作用,实时无标记动态细胞分析技术(RTCA)检测BCMA CAR-T细胞对SKOV3^(BCMA Mut)和CHO^(BCMA Mut)细胞的杀伤作用。结果:应用γ分泌酶抑制剂LY411575抑制γ分泌酶活性,显著增强野生型U266细胞表面BCMA表达水平,平均荧光强度上调10倍以上;但撤除抑制剂后BCMA表达水平逐渐降低(P<0.01);BCMA-CD8αTM突变体可抵抗γ分泌酶的切割作用,在U266细胞表面稳定表达(P>0.05);U266细胞及过表达BCMA-CD8αTM的U266细胞与BCMA-CAR-Jurkat-Reporter细胞共培养后都可激活Reporter系统、增强EGFP表达,但该效应在BCMA-CD8αTM过表达的U266细胞中更显著(P<0.01);BCMA-CD8αTM在BCMA表达阴性的K562、SKOV3和CHO 3种靶细胞中成功过表达,且在LY411575处理下该突变体的表达水平仅有小幅度升高;荧光素酶法检测结果显示,不同效靶比下,BCMA CAR-T细胞均可特异、高效杀伤过表达BCMA-CD8αTM的K562细胞;RTCA结果显示,不同效靶比下,BCMA CAR-T细胞均可有效识别、杀伤过表达BCMACD8αTM的SKOV3和CHO细胞,但同等效靶比下的Mock-T细胞无此效应。结论:本实验构建的BCMA-CD8αTM突变体能够抵抗γ分泌酶的切割,在多种靶细胞表面稳定表达,为评价BCMA CAR-T细胞体外杀伤的有效性和特异性提供多种检测手� 展开更多

关键词 B细胞成熟抗原 Γ分泌酶 CD8α穿膜域 car-T细胞 杀伤功能评价

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自杀基因作为一种“安全性开关”控制CAR-T细胞毒性的临床前研究 被引量：2

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作者 张慧慧 孔群芳 +3 位作者 吕晓菲 李想 孙玉桃 谭毅 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期225-231,共7页

目的:探讨小分子化学诱导药AP1903能否在体内外终止过表达iCasp9自杀基因的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T(CD19CAR-T)细胞毒性功能。方法:构建过表达iCasp9的CD19CAR-T(iCasp9-CD19CAR-T)细胞并和AP1903共孵育,采用流式细胞术检测细胞表型... 目的:探讨小分子化学诱导药AP1903能否在体内外终止过表达iCasp9自杀基因的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T(CD19CAR-T)细胞毒性功能。方法:构建过表达iCasp9的CD19CAR-T(iCasp9-CD19CAR-T)细胞并和AP1903共孵育,采用流式细胞术检测细胞表型及凋亡的方法,分别在K562和T细胞上验证iCasp9/CID自杀基因系统,在体内(观察荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠的生存率)和体外(流式细胞术检测细胞的杀伤功能)检测AP1903给药情况下iCasp9-CD19CAR-T细胞的杀伤功能。结果:和CD19CAR-T细胞相比,iCasp9-CD19CAR-T细胞的增殖能力、表型及体内外杀伤功能均无显著差异(均P>0.05)。AP1903给药2 h后双表达i Casp9和CD19CAR的K562和T细胞分别有(33.8±0.9)%和(27.95±0.35)%的细胞出现凋亡,AP1903给药24 h后双表达iCasp9和CD19CAR的K562和T细胞均已经全部死亡。检测AP1903给药和未给药两种条件下的iCasp9-CD19CAR-T细胞体外杀伤效率,前者明显低于后者(P<0.01);iCasp9-CD19CAR-T细胞治疗荷Raji细胞移植瘤NCG小鼠,其60 d生存率同样是AP1903给药的明显低于未给药的(P<0.01)。结论:小分子化学诱导药物AP1903能在体内外有效终止iCasp9-CD19CAR-T细胞毒性功能。 展开更多

关键词 嵌合抗原受体修饰T细胞 CD19 安全性开关 诱导性自杀基因caspase9 细胞因子释放综合征 脱靶效应 K562细胞

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