小分子c-Met激酶抑制剂的研究进展 被引量：3

1

作者 胡亚宁 胡诗合 +3 位作者 袁浩亮 庄津 陈亚东 陆涛 《药学进展》 CAS 2015年第3期170-178,共9页

受体酪氨酸激酶c-Met即肝细胞生长因子HGF受体。HGF/c-Met信号通路在肿瘤形成、生长和转移过程中被频繁激活,因此,c-Met已成为抗癌药物研究中一个重要靶标。重点介绍近年来基于c-Met通路的抗癌药物研究进展。

关键词 c-met激酶 HGF/c-met通路 c-met抑制剂 肿瘤

原文传递

靶向c-Met激酶小分子抑制剂的研究进展 被引量：2

2

作者 刘春红 陈晓光 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期369-380,共12页

目的为进一步研究具有新颖结构的小分子c-Met激酶抑制剂提供参考。方法以"c-Met激酶"、"c-Met激酶抑制剂"、"酪氨酸激酶抑制剂"、"HGF/c-Met通路"、"构效关系"等为关键词,组合查询... 目的为进一步研究具有新颖结构的小分子c-Met激酶抑制剂提供参考。方法以"c-Met激酶"、"c-Met激酶抑制剂"、"酪氨酸激酶抑制剂"、"HGF/c-Met通路"、"构效关系"等为关键词,组合查询相关文献,对靶向小分子c-Met激酶抑制剂不同结构骨架的结构改造、构效关系进行综述。结果靶向小分子c-Met激酶抑制剂按结构骨架可分为喹啉类化合物、吡咯(噻吩)并吡啶(嘧啶)类化合物、吡啶类化合物、吲哚酮类化合物、三环类化合物及其他类化合物。总结此类化合物的结构改造和构效关系发现,除对c-Met激酶有显著抑制活性以外,还对其他靶点也表现出较好的抑制作用。结论 c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点,对已进入临床研究的化合物进行结构改造和构效关系研究,为设计有效、低毒的小分子c-Met激酶抑制剂提供重要的借鉴作用,也加速了c-Met抑制剂类药物的开发进程。 展开更多

关键词 c-met激酶 抑制剂 构效关系 综述

下载PDF 职称材料

新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂的设计、合成及生物活性研究

3

作者 黄道伟 张越 +4 位作者 陈颖 马林登 赵炳洋 柴婷婷 杨吉霞 《中国药物化学杂志》 CAS 2023年第4期250-259,共10页

目的设计合成一类新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂,并分别评价其对c-Met和VEGFR-2的抑制活性,探讨初步构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以化合物HBST144为基础,通过生物电子等排等方法,设计、合成新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂,... 目的设计合成一类新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂,并分别评价其对c-Met和VEGFR-2的抑制活性,探讨初步构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以化合物HBST144为基础,通过生物电子等排等方法,设计、合成新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂,采用均相时间分辨荧光法测定化合物对激酶的抑制活性。结果与结论共合成了8个新化合物,其结构均经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和HR-MS确证。抑酶活性结果表明化合物31e具有较强的c-Met和VEGFR-2激酶抑制活性,IC_(50)值分别为0.062μmol·L^(-1)和0.061μmol·L^(-1),可作为优选化合物进行深入研究。 展开更多

关键词 c-met激酶 VEGFR-2激酶 双靶点 抑制剂 抗肿瘤

原文传递

小分子c-Met激酶抑制剂的研究与应用

4

作者 赵宝港 齐一琳 王强宇 《现代医学与健康研究电子杂志》 2018年第12期48-48,50,共2页

c-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)亚族的原型成员,并且是肝细胞生长因子(HGF)的受体。HGF与其受体c-Met的结合启动了许多的细胞信号传导,HGF/c-Met信号失调与许多恶性肿瘤的生长有着密切的关系。因此,cMet激酶已成为癌症药物开发的... c-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)亚族的原型成员,并且是肝细胞生长因子(HGF)的受体。HGF与其受体c-Met的结合启动了许多的细胞信号传导,HGF/c-Met信号失调与许多恶性肿瘤的生长有着密切的关系。因此,cMet激酶已成为癌症药物开发的新希望。该综述旨在总结近年来小分子c-Met激酶抑制剂药物化学开发的进展,作为潜在的抗癌药物,肯定会有助于未来研究人员在发现小分子c-Met激酶抑制剂方面的发展。 展开更多

关键词 c-met激酶 HGF/c-met通路 c-met抑制剂 肿瘤

下载PDF 职称材料

针对c-Met激酶的小分子抑制剂研究进展 被引量：1

5

作者 陈燕 《青岛医药卫生》 2013年第3期216-219,共4页

c-Met作为一种受体型酪氨酸激酶,具有控制细胞生长、侵袭和抗凋亡的作用,是治疗肿瘤的重要靶点。本文重点介绍近年来报道的不同结构类型的c-Met激酶的小分子抑制剂,并阐述了小分子c-Met激酶抑制剂的构效关系。

关键词 c—met激酶 抑制剂 构效关系 抗肿瘤活性

下载PDF 职称材料

小分子c-Met激酶抑制剂的研究进展

6

作者 张帆 阎欢 宫平 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2010年第5期426-433,共8页

c-Met激酶与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。c-Met激酶小分子抑制剂的研究为多种类型肿瘤提供了一种新的靶向治疗手段。该文重点介绍近年来报道的不同结构类型的c-Met激酶小分子抑制剂,并对其活性和构效关系进行综述。

关键词 c-met激酶 抑制剂 构效关系:抗肿瘤活性

原文传递

光谱法联合分子对接研究人血清白蛋白与新的抗肿瘤活性小分子的体外结合 被引量：11

7

作者 刘举 宫雪 +2 位作者 徐亮 张力 宫平 《分析测试学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第4期389-396,共8页

前期研究中合成了全新的以4-苯氧基喹啉环为母核结构的,具有较好抗肿瘤活性的TypeⅡ型小分子c-Met激酶抑制剂:N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮... 前期研究中合成了全新的以4-苯氧基喹啉环为母核结构的,具有较好抗肿瘤活性的TypeⅡ型小分子c-Met激酶抑制剂:N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(LJC-116)。该文进一步通过荧光、同步荧光、三维荧光、紫外-可见吸收等光谱方法联合分子对接技术研究了在模拟生理条件下,LJC-116与人血清白蛋白(HSA)的结合作用。研究表明LJC-116通过静态结合作用猝灭HSA的荧光,此静态作用方式同时被三维荧光以及紫外可见吸收光谱确证。在288、299、310 K温度下,计算LJC-116与HSA的表观结合常数的数量级均为104L·mol-1,说明两者的结合是中等强度。热力学常数ΔG°为负值,表明两者的结合是自发的。此外,ΔS°为正值,同时ΔH°为负值表明疏水作用和氢键是形成HSA-LJC-116(1∶11)复合物的主要驱动力。在实验条件下,通过F9rster偶极-偶极非辐射能量转移理论计算重叠积分J=7.169 7×10-15cm3·L·mol-1,R=1.28 nm,r=1.69 nm,E=15.6%。表明能量转移效率很高。位点探针试剂华法林和布洛芬的加入实验表明LJC-116与HSA结合部位处于HSA的疏水腔亚结构域ⅡA(siteⅠ)中。两者结合引起HSA的以下变化:内源性荧光猝灭、同步荧光红移0.4 nm,三维荧光光谱红移2 nm,HSA紫外吸收光谱改变以及HSA氨基酸残基微环境极性增加、疏水性下降。最后,利用分子对接对热力学计算得到的作用力和光谱方法中探讨的HSA构象变化进行了验证。该文全面阐述了两者在分子水平的作用机制,为TypeⅡ型小分子cMet激酶抑制剂的体内转运情况提供了有用的信息。 展开更多

关键词 人血清白蛋白(HSA) c-met激酶抑制剂 三维荧光光谱 结合位点 分子对接

下载PDF 职称材料

新型4-苯氧基吡啶类c-Met激酶抑制剂的合成和抗肿瘤活性研究

8

作者 刘举 高俊峰 +6 位作者 荆锐 李春艳 王旭 程蒙 陈烨 丁实 沈继伟 《辽宁大学学报（自然科学版）》 CAS 2024年第3期258-264,共7页

为了发现新型高活性c-Met激酶抑制剂,以2-氨基-4-氯吡啶为原料,经醚化、酰化、烷基化、还原和酰化等多步反应,制备了6种未见文献报道的4-苯氧基吡啶类化合物,化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.生物活性测试结果显示,6种化... 为了发现新型高活性c-Met激酶抑制剂,以2-氨基-4-氯吡啶为原料,经醚化、酰化、烷基化、还原和酰化等多步反应,制备了6种未见文献报道的4-苯氧基吡啶类化合物,化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.生物活性测试结果显示,6种化合物对MKN-45、A549、H460和HT-294种肿瘤细胞株具有很好的抗增殖活性,两种化合物对c-Met激酶具有很好的抑制活性.其中化合物7b抑制MKN-45、A549、H460和HT-29细胞株的IC 50值分别为1.89、5.14、0.74、0.60μmol/L.该化合物在1000 nmol/L和200 nmol/L的浓度下对c-Met激酶的抑制率分别为96.2%和82.8%,显示出了优异的抗肿瘤活性. 展开更多

关键词 合成 4-苯氧基吡啶 c-met激酶抑制剂 抗肿瘤活性

下载PDF 职称材料

新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及活性研究 被引量：3

9

作者 张首国 王洁颖 +6 位作者 颜海燕 彭涛 温晓雪 王刚 孙云波 刘曙晨 王林 《国际药学研究杂志》 CSCD 北大核心 2017年第6期567-574,579,共9页

目的设计合成新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂。方法以c-Met激酶抑制剂SU11274为先导化合物,利用生物电子等排原理设计出系列2-吲哚酮类衍生物。以2-吲哚酮为起始原料,先后经历与氯磺酸的氯磺酰化、与3的磺酰胺化、与6a^6h,7a^7h和4a^4b... 目的设计合成新型2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂。方法以c-Met激酶抑制剂SU11274为先导化合物,利用生物电子等排原理设计出系列2-吲哚酮类衍生物。以2-吲哚酮为起始原料,先后经历与氯磺酸的氯磺酰化、与3的磺酰胺化、与6a^6h,7a^7h和4a^4b的缩合反应制得目标产物10a^10r,并测定它们对c-Met激酶和MCF-7细胞增殖的抑制活性。结果与结论成功合成了设计的18个2-吲哚酮类化合物,产物结构经1H NMR和ESI-MS确证。部分化合物显示出一定的c-Met激酶和MCF-7细胞增殖抑制活性。对目标产物进行了初步构效关系分析,为该类化合物进一步的结构优化奠定了基础。 展开更多

关键词 抗肿瘤 c-met激酶抑制剂 2-吲哚酮 设计合成

下载PDF 职称材料

苯酰胺类c-Met激酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤活性研究 被引量：2

10

作者 张晶 程璐 +3 位作者 梁泰刚 班树荣 李青山 胡龙勤 《现代药物与临床》 CAS 2016年第9期1313-1318,共6页

目的设计和合成苯酰胺类c-Met激酶抑制剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法以4-氯-6,7二甲氧基喹啉、6-氯-7-氮杂嘌呤和4-氯-7-氮杂吲哚为起始物,经取代、还原和缩合反应制备目标化合物3a^5c,并采用噻唑蓝法(MTT)测定目标化合物对GTL-16细... 目的设计和合成苯酰胺类c-Met激酶抑制剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法以4-氯-6,7二甲氧基喹啉、6-氯-7-氮杂嘌呤和4-氯-7-氮杂吲哚为起始物,经取代、还原和缩合反应制备目标化合物3a^5c,并采用噻唑蓝法(MTT)测定目标化合物对GTL-16细胞的抑制作用。结果合成了9个化合物,其结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证。化合物3a^5c对GTL-16细胞均呈现不同程度的抑制作用,其中化合物3c对GTL-16细胞的IC50达到411 nmol/L。结论苯酰胺类化合物具有抑制GTL-16细胞活性的作用,值得进一步深入研究。 展开更多

关键词 苯酰胺类 c-met激酶抑制剂 合成 GTL-16细胞 抑制

原文传递

新型吡啶类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性 被引量：2

11

作者 宋平 李俊明 +6 位作者 秦婷婷 常先磊 杨洋 梁欢 祝宇 赵砚瑾 李庶心 《合成化学》 CAS CSCD 2017年第2期93-98,106,共7页

以BMS-777607和E7050为先导化合物,设计并合成了11个新型的吡啶类c-Met激酶抑制剂(9a^9f和10a^10e),其结构经1H NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法测定了9a^9f和10a^10e对人胃癌细胞株(NCIN87和GTL-16)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明:9a... 以BMS-777607和E7050为先导化合物,设计并合成了11个新型的吡啶类c-Met激酶抑制剂(9a^9f和10a^10e),其结构经1H NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法测定了9a^9f和10a^10e对人胃癌细胞株(NCIN87和GTL-16)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明:9a,9d和10a对GTL-16的抑制活性较好,其IC_(50)分别为0.60μmol·L^(-1),1.36μmol·L^(-1)和0.93μmol·L^(-1),优于BMS-777607(2.50μmol·L^(-1))。 展开更多

关键词 c-met激酶抑制剂 吡啶衍生物 合成 抗肿瘤活性

下载PDF 职称材料

小分子c-Met激酶抑制剂Foretinib的合成

12

作者 赵培培 张帆 王刚 《合成化学》 CAS 2023年第9期707-713,共7页

Foretinib是处于临床研究阶段的小分子c-Met激酶抑制剂,而现有的合成路线普遍存在总收率较低的问题。本文以4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮(2)作为起始原料,经醚化、硝化、亲核取代、缩合、还原环合、氯代、醚化、还原和酰化反应制得... Foretinib是处于临床研究阶段的小分子c-Met激酶抑制剂,而现有的合成路线普遍存在总收率较低的问题。本文以4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮(2)作为起始原料,经醚化、硝化、亲核取代、缩合、还原环合、氯代、醚化、还原和酰化反应制得目标化合物Foretinib(1),总收率为26.06%,纯度为99.40%。Foretinib及反应中间体的结构经1H NMR和MS(ESI)确征。上述合成路线反应条件温和,操作简便且收率高,适合工业化生产。 展开更多

关键词 Foretinib c-met激酶抑制剂 抗肿瘤 喹啉化合物 合成

下载PDF 职称材料

4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉的合成

13

作者 赵培培 王刚 张帆 《化学试剂》 CAS 北大核心 2022年第4期613-616,共4页

标题化合物是合成c-Met激酶抑制剂Foretinib的重要中间体。以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料,在碳酸钾及碘化钾存在下与1-溴-3-氯丙烷发生醚化反应,然后再与吗啉发生亲核取代反应,且将醚化及亲核取代两步反应合为一锅反应。再经铁粉还原、... 标题化合物是合成c-Met激酶抑制剂Foretinib的重要中间体。以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料,在碳酸钾及碘化钾存在下与1-溴-3-氯丙烷发生醚化反应,然后再与吗啉发生亲核取代反应,且将醚化及亲核取代两步反应合为一锅反应。再经铁粉还原、与米氏酸缩合、高温环合、氯代共6步反应制得目标化合物,反应总收率为32.4%。所有化合物结构经MS和^(1)HNMR进行确证。该路线步骤简洁、耗时短、操作简单、收率较高。 展开更多

关键词 4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉 Foretinib c-met激酶抑制剂 抗肿瘤 合成

下载PDF 职称材料

c-Met小分子酪氨酸激酶抑制剂ARQ197对肺癌H1299细胞放射增敏作用的实验研究 被引量：2

14

作者 单芳 张景菂 +2 位作者 陈列松 陈勇兵 陆雪官 《中华放射肿瘤学杂志》 CSCD 北大核心 2015年第5期588-592,共5页

目的：观察酪氨酸激酶抑制ARQ197对肺癌H1299细胞的放射增敏作用及机制。方法首先用不同浓度的重组人肝细胞生长因子（ HGF）和ARQ197分别处理H1299细胞，应用克隆形成实验法检测细胞增殖，筛选出用于放射敏感性研究的HGF和ARQ197的合... 目的：观察酪氨酸激酶抑制ARQ197对肺癌H1299细胞的放射增敏作用及机制。方法首先用不同浓度的重组人肝细胞生长因子（ HGF）和ARQ197分别处理H1299细胞，应用克隆形成实验法检测细胞增殖，筛选出用于放射敏感性研究的HGF和ARQ197的合适浓度。随后将细胞分为对照组、HGF处理组、ARQ197处理组、HGF＋ARQ197处理组，观察不同组别之间差异。最后用蛋白印记检测HGF、单纯放射或联合应用ARQ197对c-Met及下游Akt和Erk 1／2蛋白表达和活化的影响。结果H1299细胞的克隆形成率随着HGF浓度增加呈进行性升高，而ARQ197则进行性下降。 LQ模型细胞存活曲线示HGF、HGF＋ARQ197处理及ARQ197对H1299细胞的放射增益比分别为0-85、1-20、1-27（存活分数为0-1时的剂量比）。 H1299细胞在 HGF 刺激后 p-cMet、p-Akt、p-Erk 1／2高表达， HGF＋ARQ197中随着ARQ197浓度增加p-cMet、p-Akt、p-Erk 1／2蛋白表达进行性下降。细胞接受2 Gy照射后p-cMet、p-Akt、p-Erk 1／2高表达，但照射＋ARQ197后p-cMet、p-Akt、p-Erk 1／2蛋白表达显著下降，但总的cMet、Akt、Erk 1／2蛋白表达无明显变化。结论 ARQ197通过抑制HGF／c-Met及其下游传导通路的活化对离体肺癌H1299细胞有显著放射增敏作用。 展开更多

关键词 H1299细胞系 放射敏感性 c-met酪氨酸激酶抑制

原文传递

肝细胞生长因子及受体传递的调节与内吞作用

15

作者 赵亚力 韩为东 马学斌 《生物技术通讯》 CAS 2007年第4期691-693,共3页

肝细胞生长因子(HGF)是一种具有多重功能的细胞调控因子。HGF与其受体Met酪氨酸激酶(c-Met)的结合可激发多种生物学反应,从而调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。有多种因素参与了HGF/c-Met信号传导的调控,从而防止信号的过... 肝细胞生长因子(HGF)是一种具有多重功能的细胞调控因子。HGF与其受体Met酪氨酸激酶(c-Met)的结合可激发多种生物学反应,从而调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。有多种因素参与了HGF/c-Met信号传导的调控,从而防止信号的过度放大,其中Cbl1、Rab、泛素化激酶和HGF/c-Met的内吞等发挥了重要的作用。因此,对HGF/c-Met内吞过程的研究,了解内吞对于HGF/c-Met的信号传导及其调控的影响,探讨HGF/c-Met信号传导通路的调控机理和相互作用模式,可进一步阐明HGF/c-Met信号传导的调控机制,从而验证肝细胞中内吞作用直接调节HGF/c-Met信号通路的作用机制。 展开更多

关键词 肝细胞生长因子 c-met酪氨酸激酶 内吞

下载PDF 职称材料