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MITF基因突变致Ⅱ型Waardenburg综合征发病的实验研究 被引量：1
1
作者 张华 陈红胜 +4 位作者 李家大 罗洪金 梅凌云 贺楚峰 冯永 《听力学及言语疾病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第4期378-385,共8页
目的通过体外实验研究小眼球畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)突变基因功能,初步探讨其致Ⅱ型Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)发病的分子机制。方法以野生型MITF基因真核细胞表达质... 目的通过体外实验研究小眼球畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)突变基因功能,初步探讨其致Ⅱ型Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)发病的分子机制。方法以野生型MITF基因真核细胞表达质粒pCMV-MITF-Flag为模板分别构建二个致Ⅱ型WS的MITF基因新发突变R217I和T192fsX18的真核细胞表达质粒。野生MITF和突变R217I和T192fsX18表达质粒瞬时转染黑色素瘤细胞或小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3细胞),应用Western blot和细胞免疫荧光分别检测其表达和亚细胞定位;应用荧光素酶活性检测系统通过对酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)报告基因活性检测观察野生/突变MITF蛋白对其靶基因TYR转录活性的调控作用,以及二个突变蛋白对野生MITF蛋白功能的影响;应用生物素标记的含E box基序(CATGTG)的DNA寡核苷酸链探针分别沉淀MITF、R217I及T192fsX18蛋白,检测野生/突变MITF蛋白与靶基因TYR启动子的结合力。结果成功构建了突变型R217I、T192fsX18真核细胞重组表达质粒pCMV-R217I-Flag和pCMV-T192fsX18-Flag,MITF蛋白与R217I、T192fsX18突变蛋白在黑色素瘤细胞中正确表达,进一步验证了重组质粒构建的正确性。突变R217I蛋白与野生MITF蛋白一样仅在细胞核中分布,而T192fsX18蛋白则出现异常亚细胞定位,仅在细胞质中分布。尽管R217I蛋白仍残余部分功能可增加TYR启动子转录活性,但与野生MITF蛋白相比,二者差异有显著统计学意义(P<0.01),而T192fsX18蛋白则完全失去调控TYR启动子转录活性作用(P<0.01);二者均未对野生MITF蛋白功能产生显性负效应(P>0.05)。突变R217I蛋白与野生MITF蛋白均可与TYR启动子特异DNA序列E-box结合,而突变T192fs X18蛋白则不能与之结合。结论 R217I和T192fsX18突变蛋白通过影响靶基因TYR转录活性,使其表达下调、黑色素合成减少,以单倍体剂量不足效应致Ⅱ型WS。 展开更多
关键词 waardenburg综合征 小眼球畸形相关转录因子 基因突变 体外实验
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Waardenburg综合征的遗传学分析 被引量：3
2
作者 王秋菊 侯军华 +7 位作者 张立文 曹菊阳 郗昕 马志中 杨贵舫 张素珍 顾瑞 杨伟炎 《听力学及言语疾病杂志》 CAS CSCD 2003年第1期1-3,I001,共4页
目的　通过两家系中 2例典型的Waardenburg综合征 (WS)病例 ,分析其细胞遗传学改变 ,探讨该病在中国家系中的遗传异质性。方法　应用问卷调查方法绘制系谱图分析其遗传方式 ,采集家系部分成员的外周静脉血进行染色体核型分析。结果　在... 目的　通过两家系中 2例典型的Waardenburg综合征 (WS)病例 ,分析其细胞遗传学改变 ,探讨该病在中国家系中的遗传异质性。方法　应用问卷调查方法绘制系谱图分析其遗传方式 ,采集家系部分成员的外周静脉血进行染色体核型分析。结果　在第一家系发现先证者及其父亲、祖父存在第 9号染色单体臂间倒位现象 ,而第二家系的染色体核型未见异常。结论　该综合征在中国家系中表现出明显的遗传异质性 ,尤其是在其中的一个家系中发现的染色体核型新的异常 。 展开更多
关键词 waardenburg综合征 染色体核型 遗传异质性
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