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基于分子对接和体外大鼠肝微粒体抑制实验综合考察何首乌中潜在肝毒性成分研究 被引量：16
1
作者 汪祺 李勇 +2 位作者 王亚丹 文海若 马双成 《药物评价研究》 CAS 2019年第4期635-640,共6页
目的基于UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的胆红素代谢,构建UGT1A1酶蛋白模型,用于研究何首乌中潜在致肝毒性成分的毒性作用,并用体外大鼠肝微粒体抑制实验进行验证。方法采用同源模建方法构建UGT1A1酶蛋白结构,将UGT1A1底物胆红... 目的基于UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的胆红素代谢,构建UGT1A1酶蛋白模型,用于研究何首乌中潜在致肝毒性成分的毒性作用,并用体外大鼠肝微粒体抑制实验进行验证。方法采用同源模建方法构建UGT1A1酶蛋白结构,将UGT1A1底物胆红素及何首乌中主要蒽醌类成分大黄素、大黄酚、大黄酸、羟基大黄素、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚与UGT1A1蛋白进行分子对接,考察分子结合靶点及结合强弱。采用大鼠肝微粒体孵育体系(RLM),加入系列浓度的底物胆红素对照品溶液及待测单体对照品溶液,检测表观抑制常数(Ki),测定蒽醌类单体成分对UGT1A1酶的抑制作用。结果分子对接结果显示,UGT1A1酶蛋白结构上共有9个活性口袋区,胆红素的结合口袋确定为位点F;6个单体主要集中在两个活性口袋区:大黄素、羟基大黄素、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄酚对接进入位点F;大黄素甲醚和大黄酸对接进入位点C。结合于UGT1A1酶蛋白位点C中的单体大黄酸和大黄素甲醚的结合自由能(IE)值较小;位点F区中,单体大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素及羟基大黄素具有较高的IE值,结合能力强。体外抑制实验显示,大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素表现为较强的竞争型抑制作用,羟基大黄素为较强的混合型抑制作用,与分子对接结果一致。结论大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、羟基大黄素、大黄素对UGT1A1酶介导的胆红素代谢产生较强的抑制作用,构建的UGT1A1酶蛋白模型可有效预测药物的潜在风险。 展开更多
关键词 何首乌 ugt1A1酶 胆红素 蒽醌类 同源模建 分子对接 大鼠肝微粒体抑制实验 安全性评价
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基于二相代谢酶介导胆红素代谢考察不同体系UGT1A1酶动力学参数 被引量：13
2
作者 汪祺 戴忠 +1 位作者 张玉杰 马双成 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第19期1709-1714,共6页
目的基于二相代谢酶UGT1A1酶介导胆红素代谢过程,测定比较不同种属肝微粒体体系中UGT1A1酶动力学参数。方法采用高分辨质谱对胆红素及其葡萄糖醛酸代谢物进行定性鉴别,采用UPLC测定法,分别以胆红素一级、二级和总代谢产物生成量对胆红... 目的基于二相代谢酶UGT1A1酶介导胆红素代谢过程,测定比较不同种属肝微粒体体系中UGT1A1酶动力学参数。方法采用高分辨质谱对胆红素及其葡萄糖醛酸代谢物进行定性鉴别,采用UPLC测定法,分别以胆红素一级、二级和总代谢产物生成量对胆红素底物浓度作图,求得动力学参数。结果实验结果发现,以总代谢产物计,KRLM>KHLM≈Kr UGT1A1,VRLM≈VHLM>Vr UGT1A1,CLHLM>CLr UGT1A1≈CLrRLM。r UGT1A1(人重组UGT1A1酶)酶体系中UGT1A1酶Km值最小,表明其与胆红素亲和能力最强,Vmax值最小,不能及时将其代谢转化;与此相反,大鼠肝微粒体(RLM)体系中UGT1A1酶与胆红素的亲和能力最弱,但转化效果最佳;人肝微粒体(HLM)体系中UGT1A1酶对胆红素亲和能力较强,转化能力适中。结论通过3个体系比较发现,人肝微粒体与r UGT1A1体系Km值接近,确证了胆红素在肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应主要由UGT1A1介导,人肝微粒体和大鼠肝微粒体体系差别主要由酶及其环境的种属差异导致,本实验的相关数据为研究因诱导或抑制UGT1A1酶引起的药物相互作用及毒性提供了实验依据。 展开更多
关键词 ugt1A1酶 胆红素 肝微粒体 代谢
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基于UGT1A1酶抑制探讨何首乌中顺(反)式二苯乙烯苷体外肝微粒体中潜在毒性作用 被引量：12
3
作者 汪祺 王亚丹 +1 位作者 文海若 马双成 《中国现代中药》 CAS 2019年第3期291-295,302,共6页
目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中含量高的二苯乙烯苷类(顺式、反式二苯乙烯苷)潜在肝毒性,探索何首乌致肝毒性物质基础。方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,... 目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中含量高的二苯乙烯苷类(顺式、反式二苯乙烯苷)潜在肝毒性,探索何首乌致肝毒性物质基础。方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考察顺式、反式二苯乙烯苷原型成分的抑制作用;启动Ⅰ相代谢反应,考察代谢产物及原型成分的抑制作用,推测待测物的潜在毒性作用。结果:当仅启动Ⅱ相反应时,顺式、反式二苯乙烯苷均以原型形式直接作用于UGT1A1酶,两个单体分别表现出中等抑制和弱抑制作用,抑制类型均为竞争型抑制;当同时启动Ⅰ、Ⅱ两相反应时,两个待测单体对UGT1A1酶的抑制作用均消失,提示两个单体存在Ⅰ相代谢过程,并且其Ⅰ相代谢产物对UGT1A1酶无抑制作用。结论:本实验初步证明何首乌中顺式、反式二苯乙烯苷原型成分对UGT1A1存在抑制作用,经由Ⅰ相代谢后,对Ⅱ相代谢酶UGT1A1抑制作用消失,肝毒性风险降低。 展开更多
关键词 何首乌 顺式二苯乙烯苷 反式二苯乙烯苷 ugt1A1酶 肝代谢
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基于体外肝代谢考察大黄素甲醚肝毒性作用 被引量：11
4
作者 汪祺 王亚丹 +3 位作者 杨建波 刘越 文海若 马双成 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第11期2367-2372,共6页
以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,评价大黄素甲醚潜在肝毒性风险。实验以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数K_i为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,... 以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,评价大黄素甲醚潜在肝毒性风险。实验以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数K_i为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考察大黄素甲醚原型成分的抑制作用,启动Ⅰ,Ⅱ相代谢反应,考察代谢产物及原型成分的综合抑制作用。结果显示仅启动Ⅱ相反应时,大黄素甲醚以原型形式直接作用于UGT1A1酶,表现为弱抑制,抑制类型为混合型抑制;同时启动Ⅰ,Ⅱ相反应时,大黄素甲醚对UGT1A1酶的抑制作用变为强抑制,抑制类型为混合型抑制,提示大黄素甲醚存在Ⅰ,Ⅱ相代谢过程,并且其代谢产物大黄素葡萄糖苷结合物及大黄素葡萄糖醛酸化物对UGT1A1酶抑制作用较强。该研究所得结果初步证明大黄素甲醚原型对UGT1A1无明显抑制作用,经由Ⅰ,Ⅱ相代谢后抑制作用增强,推测其代谢产物为引发肝毒性的主要成分。 展开更多
关键词 大黄素甲醚 ugt1A1酶 Ⅰ相代谢 Ⅱ相代谢 代谢产物
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基于分子对接及体外抑制实验预测芹菜素潜在药物相互作用 被引量：10
5
作者 汪祺 王亚丹 +3 位作者 杨建波 刘越 文海若 马双成 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第18期4043-4047,共5页
该研究旨在考察芹菜素对UGT1A1酶活性的影响,从而预测其在临床用药时潜在的药物间相互作用。实验拟在前期实验基础上,首先采用计算机分子对接手段初步预测芹菜素与UGT1A1酶的结合靶点及结合强弱;其次采用体外人肝微粒体温孵体系,评价其... 该研究旨在考察芹菜素对UGT1A1酶活性的影响,从而预测其在临床用药时潜在的药物间相互作用。实验拟在前期实验基础上,首先采用计算机分子对接手段初步预测芹菜素与UGT1A1酶的结合靶点及结合强弱;其次采用体外人肝微粒体温孵体系,评价其对UGT1A1酶是否具有抑制作用。分子对接显示芹菜素对接进入UGT1A1酶蛋白F活性区,与内源性物质胆红素对接活性区重合,亲和作用中等;芹菜素黄酮母核主要与氨基酸残基ILE343和VAL345形成疏水结合Pi-Alkyl作用,同时,母核上羟基与氨基酸残基LYS346形成了额外的氢键作用,增加了分子与蛋白的结合。提示黄酮类母核结构具有与酶蛋白UGT1A1结合的特殊结构,同时母核引入羟基可增加结合能力。体外抑制实验提示芹菜素对UGT1A1酶具有中等抑制作用,抑制类型为竞争型抑制,与分子对接结果一致。综合两部分实验内容表明,芹菜素为UGT1A1酶底物,可竞争型抑制酶活性,临床用药中与UGT1A1酶底物具有药物间相互作用的风险。 展开更多
关键词 芹菜素 ugt1A1酶 分子对接 人肝微粒体 药物相互作用
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基于Ⅱ相代谢酶探讨大黄中大黄酸潜在肝毒性 被引量：7
6
作者 汪祺 王亚丹 +3 位作者 杨建波 刘越 文海若 马双成 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第2期412-417,共6页
以肝脏内Ⅱ相代谢酶UGT1A1介导的胆红素代谢为评价体系,通过考察大黄中主要单体成分大黄酸原型及其代谢产物对UGT1A1酶的抑制作用,初步推测其潜在肝毒性风险。实验采用体外肝微粒体孵育法,首先启动Ⅱ相代谢反应,考察大黄酸原型成分对UGT... 以肝脏内Ⅱ相代谢酶UGT1A1介导的胆红素代谢为评价体系,通过考察大黄中主要单体成分大黄酸原型及其代谢产物对UGT1A1酶的抑制作用,初步推测其潜在肝毒性风险。实验采用体外肝微粒体孵育法,首先启动Ⅱ相代谢反应,考察大黄酸原型成分对UGT1A1酶的抑制作用;其次,启动Ⅰ,Ⅱ相代谢反应,考察大黄酸代谢产物的潜在肝毒性。实验发现大黄酸原型及其Ⅱ相代谢产物对UGT1A1酶无明显抑制作用,但其Ⅰ相代谢产物可使UGT1A1酶活性显著降低。结合代谢产物分析,大黄酸Ⅰ相代谢物大黄酸羟基化物及其互变单体具有一定肝毒性风险,其原型及Ⅱ相代谢物大黄酸葡萄糖苷、大黄酸葡萄糖醛酸及大黄酸硫酸化物毒性风险较小。 展开更多
关键词 大黄 大黄酸 ugt1A1酶 肝代谢 代谢产物
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基于代谢酶考察何首乌与制何首乌肝毒性差异 被引量：3
7
作者 汪祺 王亚丹 +3 位作者 杨建波 刘越 文海若 马双成 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第15期1858-1863,共6页
目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌与制何首乌的潜在肝毒性,以及二者毒性差异。方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒... 目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌与制何首乌的潜在肝毒性,以及二者毒性差异。方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考察何首乌与制何首乌中原形成分的抑制作用,启动Ⅰ相代谢反应,考察代谢产物及原形成分的抑制作用。结果:何首乌与制何首乌以原形形式直接作用于UGT1A1酶后,制何首乌为中等抑制,何首乌为强抑制作用,抑制类型均为竞争型抑制;何首乌与制何首乌经过Ⅰ相代谢后,何首乌抑制作用减弱,同时抑制类型变为混合型抑制,制何首乌抑制作用消失。提示何首乌与制何首乌的差异成分具有更强的潜在毒性,共有成分经过Ⅰ相代谢后抑制作用减弱。结论:本研究初步证明何首乌与制何首乌中原形成分对UGT1A1存在抑制作用,经由Ⅰ相代谢后,抑制作用降低或消失。与何首乌相比,制何首乌肝毒性风险较小。 展开更多
关键词 何首乌 制何首乌 ugt1A1酶 肝代谢
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基于体外实验技术评价芫花素肝毒性风险 被引量：3
8
作者 汪祺 王亚丹 +3 位作者 杨建波 刘越 文海若 马双成 《中国现代中药》 CAS 2019年第7期909-912,共4页
目的:考察芫花素对UGT1A1酶活性的影响,为阐明其肝毒性作用机制提供依据。方法:采用计算机分子对接技术考察芫花素与UGT1A1酶的结合方式及亲和作用强弱;采用体外人肝微粒体抑制实验评价芫花素对人源UGT1A1酶抑制作用强弱。结果:分子对... 目的:考察芫花素对UGT1A1酶活性的影响,为阐明其肝毒性作用机制提供依据。方法:采用计算机分子对接技术考察芫花素与UGT1A1酶的结合方式及亲和作用强弱;采用体外人肝微粒体抑制实验评价芫花素对人源UGT1A1酶抑制作用强弱。结果:分子对接显示芫花素对接进入UGT1A1酶蛋白F活性区,亲和作用较强,体外抑制实验提示芫花素对UGT1A1酶具有较强抑制作用,抑制类型为竞争型抑制,与分子对接结果一致。结论:芫花素可与胆红素竞争性结合UGT1A1酶,抑制酶活性,具有潜在肝毒性风险。 展开更多
关键词 芫花素 ugt1A1酶 分子对接 肝毒性 人肝微粒体
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基于分子对接及酶抑制作用预测羟基芫花素肝毒性风险 被引量：2
9
作者 汪祺 王亚丹 +3 位作者 杨建波 刘越 文海若 马双成 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第18期2251-2255,共5页
目的:考察羟基芫花素对UGT1A1酶活性的影响,评价其肝毒性。方法:采用计算机分子对接技术考察羟基芫花素与UGT1A1酶的结合方式及亲和作用强弱;采用体外人肝微粒体抑制实验评价羟基芫花素对人源UGT1A1酶抑制作用强弱。结果:分子对接显示... 目的:考察羟基芫花素对UGT1A1酶活性的影响,评价其肝毒性。方法:采用计算机分子对接技术考察羟基芫花素与UGT1A1酶的结合方式及亲和作用强弱;采用体外人肝微粒体抑制实验评价羟基芫花素对人源UGT1A1酶抑制作用强弱。结果:分子对接显示羟基芫花素对接进入UGT1A1酶蛋白F活性区,与底物胆红素对接活性区重合,但亲和作用较弱;体外抑制实验提示羟基芫花素对UGT1A1酶具有弱抑制作用,抑制类型为竞争型抑制,与分子对接结果一致。结论:羟基芫花素对UGT1A1酶活性影响较小,提示其肝毒性风险小。 展开更多
关键词 羟基芫花素 ugt1A1酶 分子对接 肝毒性 人肝微粒体
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基于二相代谢酶探讨何首乌肝毒性风险及其发生机制
10
作者 逄瑜 汪祺 《中国药物评价》 2021年第4期284-287,共4页
基于二相代谢酶阐释何首乌的毒性作用机制,结合临床报道与文献研究,推测何首乌致肝毒性作用机制是由于服用何首乌后,其中的蒽醌、蒽酮类原型成分堆积,抑制了胆红素代谢酶UGT1A1酶的活性,使胆红素代谢受阻蓄积引起中毒;二相代谢酶UGT1A1... 基于二相代谢酶阐释何首乌的毒性作用机制,结合临床报道与文献研究,推测何首乌致肝毒性作用机制是由于服用何首乌后,其中的蒽醌、蒽酮类原型成分堆积,抑制了胆红素代谢酶UGT1A1酶的活性,使胆红素代谢受阻蓄积引起中毒;二相代谢酶UGT1A1为何首乌的主要作用靶点,蒽醌、蒽酮类成分为潜在的肝毒性成分。 展开更多
关键词 何首乌 肝毒性 ugt1A1酶 蒽醌
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