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基于UGTIA1抑制作用考察大黄素肝毒性作用 被引量：8
1
作者 汪祺 杨建波 +2 位作者 刘越 文海若 马双成 《药物分析杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第7期1177-1184,共8页
目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,评价大黄素潜在肝毒性风险。方法:以胆红素为UCGT1A1底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考... 目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,评价大黄素潜在肝毒性风险。方法:以胆红素为UCGT1A1底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考察大黄素原型成分的抑制作用,启动Ⅰ、Ⅱ相代谢反应,考察代谢产物及原型成分的综合抑制作用。结果:仅启动Ⅱ相反应时,大黄素以原型形式直接作用于UGT1A1,表现为中强抑制,抑制类型为竞争型抑制;同时启动Ⅰ、Ⅱ两相反应时,大黄素对UGTIA1的抑制作用转为弱抑制,提示大黄素存在Ⅰ相代谢过程,并且其Ⅰ相代谢产物对UGT1A1抑制作用较弱。结论:本实验初步证明大黄素原型对UGTIA1存在抑制作用,经由Ⅰ相代谢后抑制作用降低,肝毒性风险降低。 展开更多
关键词 大黄素 蒽醌 胆红素 内源性物质 udp-葡萄糖醛酸转移酶1A1(ugt1A1) 大鼠肝微粒体(RLM) 肝代谢 代谢产物
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基于UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1抑制探讨二蒽酮的潜在肝毒性 被引量：1
2
作者 汪祺 杨建波 +1 位作者 文海若 马双成 《药物评价研究》 CAS 2022年第9期1779-1785,共7页
目的基于胆红素代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)靶点评价何首乌中二蒽酮类成分的潜在肝毒性。方法采用Discovery Studio 2.5软件的From Receptor Cavities模块对UGT1A1酶蛋白空腔进行自动识别,将反式-大黄素-大黄素二蒽酮(trans-... 目的基于胆红素代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)靶点评价何首乌中二蒽酮类成分的潜在肝毒性。方法采用Discovery Studio 2.5软件的From Receptor Cavities模块对UGT1A1酶蛋白空腔进行自动识别,将反式-大黄素-大黄素二蒽酮(trans-EMD)、顺式-大黄素-大黄素二蒽酮(cis-EMD)与UGT1A1酶蛋白进行对接,确定待测单体与酶蛋白的作用方式以及连接的紧密程度;应用大鼠肝微粒体孵育体系,加入底物胆红素对照品溶液,评价trans-EMD、cis-EMD(0.037、0.110、0.330、0.990、2.970μg·mL^(-1))对UGT1A1酶的作用,同时启动Ⅰ、Ⅱ相代谢,以表观抑制常数(Ki)为评价指标;CCK-8法检测trans-EMD、cis-EMD(0.04、0.10、0.30、1.00、3.00μg·mL^(-1))作用24 h对HepaRG细胞的毒性作用;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)实验检测trans-EMD、cis-EMD(0.04、0.30、3.00μg·mL^(-1))作用24 h对HepaRG细胞UGT1A1 mRNA水平的影响。结果分子对接实验显示trans-EMD、cis-EMD可与UGT1A1结合于site F,2个化合物10或10'位不同氢键构型可引起化合物空间构型的改变,影响其与UGT1A1的结合强弱;体外酶抑制实验表明trans-EMD、cis-EMD对UGT1A1酶均表现出竞争型抑制作用,抑制作用较强;细胞毒性实验表明trans-EMD(IC_(50)为1.333μg·mL^(-1))和cis-EMD(IC_(50)为1.715μg·mL^(-1))均表现出较明显的HepaRG细胞毒性,IC_(50)值较小;与对照组比较,trans-EMD和cis-EMD 0.30、3.00μg·mL^(-1)均可显著下调UGT1A1 mRNA表达水平(P<0.05),且作用存在浓度相关性。结论具有大黄素(10→10')大黄素或大黄素(10→10')大黄素母核结构的二蒽酮化合物是一类具有潜在肝毒性的化合物,其毒性作用可能与抑制胆红素代谢酶UGT1A1相关。 展开更多
关键词 分子对接 胆红素代谢酶 udp-葡萄糖醛酸转移酶1A1(ugt1A1) 何首乌 二蒽酮 肝毒性
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