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双重结合肽段协助胞内蛋白酶体系统降解alpha-突触核蛋白
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作者 郝梦娇 任晓曦 +2 位作者 陈茜 邓邺云 张建亮 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第12期1675-1681,共7页
alpha-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)异常累积与聚集是帕金森病的重要致病因素之一。目前,已有的降低细胞内α-syn的方法多是从抑制新蛋白质合成角度进行,而无法干预已经存在并产生毒性的蛋白质。该研究旨在探索一种可以降解α-sy... alpha-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)异常累积与聚集是帕金森病的重要致病因素之一。目前,已有的降低细胞内α-syn的方法多是从抑制新蛋白质合成角度进行,而无法干预已经存在并产生毒性的蛋白质。该研究旨在探索一种可以降解α-syn的新方法,从而挽救α-syn造成的细胞损伤。本研究依据Trim-Away方法设计了2种针对α-syn降解的肽段,即Pep1和Pep2,并将其过表达至HEK293T以及SH-SY5Y细胞中。Western印迹检测和免疫荧光分析以及免疫共沉淀结果表明,Pep1和Pep2可以在上述细胞系中表达,并与α-syn形成复合物,协助胞内蛋白酶体系统降解α-syn(P<0.05,P<0.0001)。进一步的细胞活力以及细胞毒性结果显示,Pep1和Pep2可以挽救α-syn引起的细胞活力的下降(P<0.0001),并且可以缓解α-syn造成的细胞毒性的增加(P<0.0001)。总之,本文的结果提示,肽段可以协助胞内蛋白酶体系统降解α-syn,并缓解α-syn造成的细胞损伤。本研究为短肽的研发、应用以及帕金森病的干预提供新的思路。 展开更多
关键词 alpha-突触核蛋白 trim-away 肽段 帕金森病 蛋白酶体
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利用Trim-Away技术降低人胰岛淀粉样多肽在大鼠胰岛素瘤细胞中的毒性
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作者 龚葭薇 孔德麟 +3 位作者 杨琳 聂玉哲 梁洋 滕春波 《遗传》 CAS CSCD 北大核心 2020年第6期586-598,共13页
人胰岛淀粉样多肽(human islet amyloid polypeptide,hIAPP)又称胰淀素(Amylin),是胰岛β细胞中胰岛素的共分泌蛋白,与胰岛素共同包裹在囊泡中被分泌出细胞。正常生理条件下,hIAPP有助于胰岛素分泌并调节机体血糖平衡;但其蛋白错误折叠... 人胰岛淀粉样多肽(human islet amyloid polypeptide,hIAPP)又称胰淀素(Amylin),是胰岛β细胞中胰岛素的共分泌蛋白,与胰岛素共同包裹在囊泡中被分泌出细胞。正常生理条件下,hIAPP有助于胰岛素分泌并调节机体血糖平衡;但其蛋白错误折叠或过量积累则会对细胞造成毒性,进而影响β细胞功能,导致机体罹患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。为了清除细胞内过度积累的hIAPP,且不影响其正常的合成功能,本研究选用一种新的蛋白质降解技术——Trim-Away,该技术可以在短时间内降解目标蛋白质,且不会对靶蛋白的mRNA转录、翻译等功能产生影响。首先在大鼠(Rattus norvegicus)胰岛素瘤细胞(insulinoma cells,INS1)中过表达hIAPP模拟其过度累积的情况,并通过乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的释放、CCK8(cell counting kit-8)的活性以及PI-Annexin V流式检测的阳性比例变化,证明hIAPP的过度积累造成β细胞的凋亡;通过实时定量PCR及ELISA检测发现胰岛素的合成和分泌都受到了阻碍;最后利用Trim-Away技术在hIAPP过表达的INS1细胞中特异性清除了过度积累的hIAPP蛋白。细胞活性实验证实清除hIAPP蛋白可以减少细胞的死亡,ELISA实验证实INS1细胞恢复了胰岛素的分泌能力。本研究验证了hIAPP过度积累对INS1细胞的毒性作用,并且证明Trim-Away技术在清除胰腺β细胞中hIAPP毒性具有效果,为利用Trim-Away治疗糖尿病提供了新的策略。 展开更多
关键词 trim-away 人胰岛淀粉样多肽 Β细胞 胰岛素分泌
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