雷帕霉素(Rapamycin,Rap)是一种免疫抑制剂,在临床上主要应用于器官移植过程中的抗排异反应,同时,Rap在抗癌、神经保护和抗衰老等领域也展现出巨大潜力。通过抑制哺乳动物Rap靶蛋白(mammalian target of Rapamycin,mTOR)活性,Rap能够活...雷帕霉素(Rapamycin,Rap)是一种免疫抑制剂,在临床上主要应用于器官移植过程中的抗排异反应,同时,Rap在抗癌、神经保护和抗衰老等领域也展现出巨大潜力。通过抑制哺乳动物Rap靶蛋白(mammalian target of Rapamycin,mTOR)活性,Rap能够活化调节溶酶体功能的转录因子EB(transcription factor EB,TFEB)从而上调溶酶体功能,同时,Rap也能够去除mTOR对ULK1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)的抑制效果从而促进自噬。最新研究显示,Rap能够直接激活溶酶体钙离子通道TRPML1,此效应并不依赖于mTOR;TRPML1通道的开放可释放溶酶体钙离子,钙调神经磷酸酶(Calcineurin)作为此溶酶体来源的钙信号的感受器活化TFEB,进而增强溶酶体功能并促进自噬。此发现拓宽了对Rap药理学机制的认知,为衰老等领域的机制研究提供了理论基础。本文将以经典的Rap-mTOR-ULK1/TFEB信号通路为导引,详细介绍溶酶体钙离子通道TRPML1被确认为Rap新靶标的论证过程,并简要讨论此新信号通路(Rap-TRPML1-Calcineurin-TFEB)的药理学意义。展开更多
