蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)连接链优化的研究进展 被引量：7

1

作者 沈心远 吴诗慧 +3 位作者 李保林 李徐诺 吴昊姝 曹戟 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第2期445-455,共11页

近年来,具有高度选择性和效能的靶向蛋白降解技术在药学中的潜在应用已逐步受到关注。其中,起到诱导靶蛋白降解作用的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)是近年来药物研发领域的新热点之一。目前,PROTAC的研究... 近年来,具有高度选择性和效能的靶向蛋白降解技术在药学中的潜在应用已逐步受到关注。其中,起到诱导靶蛋白降解作用的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)是近年来药物研发领域的新热点之一。目前,PROTAC的研究主要围绕理性合理设计PROTAC分子、发现新型E3泛素连接酶配体和提升PROCTAC分子成药性等方面,相关理论发展迅速。本文聚焦于PROTAC分子中的连接链部分,从连接链的长度、连接链与配体的结合位点以及连接链的化学结构三个角度总结了近年来连接链的差异如何影响E3酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物生成的相关研究进展,并进一步讨论了连接链差异对于PROTAC分子的降解效率和选择性的影响。 展开更多

关键词 蛋白水解靶向嵌合体 连接链 E3酶-蛋白水解靶向嵌合体-靶蛋白三元复合物 蛋白降解效率 底物降解选择性

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布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展 被引量：7

2

作者 王姝 黄文海 沈正荣 《中国现代应用药学》 CAS CSCD 北大核心 2020年第24期3063-3072,共10页

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是B细胞抗原受体信号转导通路中的关键激酶,参与B细胞增殖、分化和凋亡的调节,同时在多种信号通路的调控及肿瘤和炎症的发生和发展中也起着重要作用,已成为治疗恶性血液病和自身免疫性... 布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是B细胞抗原受体信号转导通路中的关键激酶,参与B细胞增殖、分化和凋亡的调节,同时在多种信号通路的调控及肿瘤和炎症的发生和发展中也起着重要作用,已成为治疗恶性血液病和自身免疫性疾病的重要靶点。目前已上市的BTK靶向药物依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼,对B细胞恶性肿瘤显示出较好的临床疗效,此外已有多个药物进入临床研究,表现出较好的开发前景。靶向BTK的靶向蛋白降解嵌合体分子的发展,有望解决依鲁替尼引起的耐药,更好地推动BTK靶向药物的研发。本文主要对BTK靶向药物的研究进展进行综述,为合理开发BTK靶向药物提供启示。 展开更多

关键词 布鲁顿酪氨酸激酶 B细胞抗原受体 靶向药物 B细胞恶性肿瘤 自身免疫病 靶向蛋白降解嵌合体

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可控性蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术研究进展

3

作者 牟伊 文帅 +1 位作者 王燕 姜正羽 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第8期2193-2202,共10页

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是一类新型蛋白降解技术,能同时结合E3连接酶与疾病相关蛋白,利用内源性泛素-蛋白酶体系降解靶蛋白。PROTACs具有较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目的蛋白选择性,成为靶向蛋白降解领域的热点技术... 蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是一类新型蛋白降解技术,能同时结合E3连接酶与疾病相关蛋白,利用内源性泛素-蛋白酶体系降解靶蛋白。PROTACs具有较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目的蛋白选择性,成为靶向蛋白降解领域的热点技术,但具有降解不受控的风险。可控PROTACs引入了特定的刺激响应触发元件,在特定的响应条件下可被触发,产生/终止后续的蛋白质降解效应。本文概述了可控PROTACs设计策略,并按照相应机制不同对代表化合物和研究进展进行了介绍,从而为可控PROTACs的研究提供借鉴和思路。 展开更多

关键词 蛋白降解靶向嵌合体 靶向蛋白降解 可控性蛋白降解靶向嵌合体

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靶向蛋白降解技术的特点与研究进展 被引量：1

4

作者 王熙敏 张程亮 陈云舟 《中国医院药学杂志》 CAS 北大核心 2023年第10期1170-1175,共6页

靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)技术可通过机体自身的蛋白清理系统(包括泛素蛋白酶体系统和溶酶体降解系统)去除致病靶蛋白,因而比传统的小分子抑制剂拥有更为广阔的应用领域。作为近年来制药行业内正快速发展的一个方... 靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)技术可通过机体自身的蛋白清理系统(包括泛素蛋白酶体系统和溶酶体降解系统)去除致病靶蛋白,因而比传统的小分子抑制剂拥有更为广阔的应用领域。作为近年来制药行业内正快速发展的一个方向,TPD领域已开发出分子胶水、蛋白水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体系统、自噬靶向嵌合体、自噬连接化合物等技术。目前全球已有30余种TPD药物进入临床试验阶段。该文聚焦于目前研究较为充分或进展较快的5种TPD创新技术,从基本概念、作用原理、技术特点、药物研发进展等角度综述了该领域的研究进展,以期为TPD药物的研发工作提供参考。 展开更多

关键词 靶向蛋白降解药物 分子胶水 蛋白水解靶向嵌合体 溶酶体靶向嵌合体系统 自噬靶向嵌合体 自噬连接化合物

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新型BTK PROTAC降解剂的设计合成及活性评价

5

作者 常晏祥 苏明波 +1 位作者 池岛乔 白海云 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 2024年第8期1055-1066,共12页

目的设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton′s tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性。方法以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]... 目的设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton′s tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性。方法以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式。结果共合成了14个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC_(50)=7.15 nmol·L^(-1))和BTK降解活性(DC_(50)<10 nmol·L^(-1))。结论合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。 展开更多

关键词 布鲁顿酪氨酸激酶 蛋白质降解靶向嵌合体 蛋白降解 抗肿瘤活性

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基于PROTACs技术的表观遗传抗肿瘤药物研究进展

6

作者 吕倩倩 梁嘉杰 季红 《化学试剂》 CAS 2024年第5期1-9,共9页

蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras,PROTACs)是异型双功能分子,可通过天然泛素蛋白酶体系统选择性地降解目标蛋白质。这种化学诱导蛋白质降解的新策略为药物发现提供了新的可能性,因此已被应用于各种靶标,包括(核)受... 蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras,PROTACs)是异型双功能分子,可通过天然泛素蛋白酶体系统选择性地降解目标蛋白质。这种化学诱导蛋白质降解的新策略为药物发现提供了新的可能性,因此已被应用于各种靶标,包括(核)受体、激酶和转录因子等。表观遗传蛋白在肿瘤的发生、发展、转移和侵袭中发挥着重要作用,被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点。由于其小分子抑制剂易产生脱靶效应和耐药性,而PROTACs技术为解决这些问题提供了一种全新的策略,在表观遗传抗肿瘤药物研发中具有重要意义。介绍了PROTACs的原理及优势,系统综述了采用该技术靶向降解表观遗传蛋白的最新研究进展,并展望了基于PROTACs技术的表观遗传靶向抗肿瘤药物的发展前景。 展开更多

关键词 蛋白水解靶向嵌合体 表观遗传 抗肿瘤药物 研究进展

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小分子药物筛选技术研究现状及其应用进展

7

作者 武瑞君 李玮琦 +5 位作者 杨阳 王晶 张鑫 方子寒 张小奕 苏月 《医药导报》 北大核心 2024年第2期255-261,共7页

小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编... 小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编码化合物库、蛋白降解靶向联合体等新技术,小分子药物筛选技术在不断拓宽小分子药物的市场潜力。该文将介绍目前小分子药物筛选技术整体现状,系统综述各技术及其优劣势,为小分子药物筛选新技术的发展提供重要参考。 展开更多

关键词 小分子药物筛选技术 高通量筛选 基于结构的药物发现 基于片段的药物发现 DNA编码化合物库 蛋白降解靶向联合体

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蛋白水解靶向嵌合体类药物及其潜在风险分析

8

作者 姜海伦 周辛波 +2 位作者 肖典 钟武 李松 《中国药物警戒》 2024年第7期730-734,共5页

目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理,讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案,以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析近年来已发表的... 目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理,讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案,以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析近年来已发表的相关文献信息,归纳PROTACs技术的作用机制、各组成部分的设计原理、已发现的潜在风险及已报道的应对策略。结果对PROTACs类药物的设计,多从靶蛋白结合分子的溶剂暴露区域选择合适的位点与连接链结合,同时该设计应基于高分辨率的晶体结构,并且应避免小分子与靶蛋白的结合亲和力发生变化;在E3连接酶及其配体选择上,多是先从使用较为广泛的CRBN和VHL连接酶配体开始进行逐步筛选;在连接链设计上,多是从柔性PEG类链开始筛选;在潜在风险上,PROTACs类药物存在如过度降解、脱靶毒性、Hook效应、代谢产物毒性、醛氧化酶参与代谢、linker断裂型产物毒性等问题。结论建议将PTOTACs化合物视为整体看待,灵活应用蛋白质组学等技术方法,预防与监测分析该类化合物的代谢产物毒性,为开发活性更好、安全性更高的PROT ACs药物奠定基础。 展开更多

关键词 靶向蛋白质降解 蛋白水解靶向嵌合体 潜在风险 蛋白质组学 安全性

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以HaloTag为靶点的蛋白降解药物细胞筛选模型的建立及应用

9

作者 张成玮 张文开 +5 位作者 李宝虎 马梦君 孙俊 张思琪 葛玲 马树敏 《中国海洋药物》 CAS CSCD 2024年第4期42-50,共9页

目的 构建稳定表达HaloTag蛋白的细胞筛选模型,用于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)降解剂的活性筛选和E3泛素连接酶配体的开发。方法 采用慢病毒技术分别构建稳定表达HA-Halo(细胞质定位)和FlagHalo-NLS(细胞核定位)蛋白的HEK-293T细胞株;... 目的 构建稳定表达HaloTag蛋白的细胞筛选模型,用于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)降解剂的活性筛选和E3泛素连接酶配体的开发。方法 采用慢病毒技术分别构建稳定表达HA-Halo(细胞质定位)和FlagHalo-NLS(细胞核定位)蛋白的HEK-293T细胞株;采用Western Blotting检测HaloTag降解剂VHL-HP3靶向降解HA-Halo和Flag-Halo-NLS蛋白的水平。结果 成功构建了稳定表达HA-Halo和Flag-Halo-NLS蛋白的HEK-293T的细胞模型;化合物VHL-HP3能显著降解HA-Halo和Flag-Halo-NLS蛋白的水平,且在0.3μmol/L时均表现出显著的降解活性。结论 稳定表达HaloTag蛋白的细胞株,可作为以HaloTag蛋白为靶点的PROTAC降解剂活性筛选的模型细胞,为海洋药物来源的E3泛素连接酶配体的开发提供了高通量的筛选方法。 展开更多

关键词 HALOTAG 蛋白水解靶向嵌合体 稳转细胞株 活性筛选

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蛋白水解靶向嵌合体在白血病靶向治疗中的研究进展 被引量：5

10

作者 辛本凯 郭磊 +1 位作者 肖业臣 张纪周 《国际老年医学杂志》 2021年第6期376-380,共5页

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种双功能分子,通过使靶蛋白(POI)泛素化,继而使其在蛋白酶体中降解,这种蛋白降解机制已广泛用于与疾病相关的蛋白质降解中。利用PROTAC的靶向蛋白质降解可能会成为白血病靶向治疗中药物研发的新方向。本... 蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种双功能分子,通过使靶蛋白(POI)泛素化,继而使其在蛋白酶体中降解,这种蛋白降解机制已广泛用于与疾病相关的蛋白质降解中。利用PROTAC的靶向蛋白质降解可能会成为白血病靶向治疗中药物研发的新方向。本文将介绍PROTAC的研究进展及其在白血病靶向治疗中的应用。 展开更多

关键词 蛋白降解 白血病 靶向治疗 PROTAC

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基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的药物研发新模式 被引量：1

11

作者 李炳坤 杨宁 +1 位作者 李鹏运 郑志兵 《军事医学》 CAS CSCD 2023年第1期1-12,共12页

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的双功能分子。近年来,PROTAC技术广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染的治疗,成为新一代药物研发的热点。该文综述了该领域发展的重要里... 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的双功能分子。近年来,PROTAC技术广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染的治疗,成为新一代药物研发的热点。该文综述了该领域发展的重要里程碑事件和近年的重要研究进展,阐释了PROTAC的设计理念,并讨论了PROTAC靶向降解的挑战及未来发展方向。 展开更多

关键词 蛋白降解靶向嵌合体 靶蛋白 E3泛素连接酶 降解剂

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靶向递送蛋白水解靶向嵌合体在癌症治疗中的研究进展 被引量：1

12

作者 吴小波 赵婕 +2 位作者 高远 姚庆鑫 谢建军 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第9期3628-3643,共16页

小分子抗癌药物通过靶向特定蛋白来抑制肿瘤生长,但大部分致病蛋白被认为是“不可成药”的。蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)通过靶向降解目标蛋白来抑制肿瘤细胞生长,是一项非常有潜力的新技术。本文在介... 小分子抗癌药物通过靶向特定蛋白来抑制肿瘤生长,但大部分致病蛋白被认为是“不可成药”的。蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)通过靶向降解目标蛋白来抑制肿瘤细胞生长,是一项非常有潜力的新技术。本文在介绍传统多肽型PROTAC和小分子型PROTAC基础上,详细总结了靶向递送型PROTAC的最新研究进展,主要包括识别分子介导靶向PROTAC、纳米材料介导靶向PROTAC和可控激活小分子PROTAC前药。研究表明,靶向递送型PROTAC在提高肿瘤细胞特异性、减少脱靶效应和降低生物毒性等方面具有潜在应用价值。最后,本文对PROTAC的成药性进行了展望。 展开更多

关键词 蛋白水解靶向嵌合体 蛋白降解 靶向递送 癌症 抗癌药物

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蛋白质降解靶向嵌合体的研究进展 被引量：4

13

作者 余赛红 王孝举 +1 位作者 郑晓亮 于洁 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第11期861-867,共7页

近年来,蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)作为一种新型靶向治疗方式成为人们关注的焦点。PROTACs是一类双靶点嵌合体分子,由3个部分组成:靶向结合目标蛋白的配体、招募E3泛素连接酶的配体以及两者之间的... 近年来,蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)作为一种新型靶向治疗方式成为人们关注的焦点。PROTACs是一类双靶点嵌合体分子,由3个部分组成:靶向结合目标蛋白的配体、招募E3泛素连接酶的配体以及两者之间的连接链。它能将目标蛋白与E3泛素连接酶的距离拉近,利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体系统选择性诱导目标蛋白降解。与传统的小分子抑制剂相比,PROTACs在药物的剂量、选择性、耐药性以及调节“不可成药靶点”等方面具有潜在优势,目前已开始从基础研究走向临床试验。笔者将结合最新的相关研究进展,总结PROTACs的优势、设计要素以及目前面临的主要问题等。 展开更多

关键词 蛋白质降解靶向嵌合体 蛋白质降解 靶向治疗 泛素-蛋白酶体系统

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靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略 被引量：4

14

作者 尤启冬 陆朦辰 姜正羽 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第12期1777-1782,共6页

基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病... 基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。近年来,利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法,可实现对众多非酶蛋白的有效抑制,成为创新药物研究的又一新的亮点。该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物,该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的蛋白和泛素E3连接酶,诱导泛素化复合体组装,实现对特定的目的蛋白泛素化,最后诱导目的蛋白降解。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围,为创新药物研究提供了广阔的新思路。 展开更多

关键词 泛素E3连接酶 蛋白降解 靶向诱导蛋白降解缀合物

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Keap1-Nrf2蛋白相互作用小分子抑制剂及降解剂研究进展 被引量：2

15

作者 闫健羽 刘国栋 +1 位作者 缪震元 庄春林 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期2932-2948,共17页

氧化应激是机体内一种氧化还原失衡状态,是导致组织损伤和疾病发生的重要因素之一。核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)-Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch like ECH-associated protein 1,Keap1)信号通路不... 氧化应激是机体内一种氧化还原失衡状态,是导致组织损伤和疾病发生的重要因素之一。核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)-Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch like ECH-associated protein 1,Keap1)信号通路不仅是抵御氧化应激损伤的重要防御系统,也是增强机体抗氧化能力的关键信号通路之一。大量研究表明,靶向Keap1-Nrf2信号通路并激活Nrf2已经成为治疗氧化应激和相关疾病的有效策略。运用小分子直接阻断Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)是激活Nrf2并且发挥保护作用的重要方向之一,可以避免共价修饰激活Nrf2的潜在不良反应。另一方面,Keap1作为新型E3泛素化酶工具,已被用于蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)的设计。本文综述了近年来Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制剂和基于Keap1 E3泛素化系统的降解剂的研究进展。 展开更多

关键词 氧化应激 核因子E2相关因子2 Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1 蛋白-蛋白相互作用 蛋白水解靶向嵌合体

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诱导蛋白降解的小分子PROTACS的研究进展 被引量：2

16

作者 孟一帆 孙海鹰 《广东化工》 CAS 2018年第5期125-126,共2页

靶向蛋白降解嵌合分子(PROTACs)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的小分子化合物,本文对采用不同E3泛素连接酶设计的PROTACs进行了介绍。

关键词 靶向蛋白降解嵌合分子 多聚泛素化 蛋白降解

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蛋白降解靶向嵌合体药物(PROTAC)的非临床评价策略分析 被引量：2

17

作者 韩俊源 李亚娟 +1 位作者 王海学 王全军 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2021年第1期65-71,共7页

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生... 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。 展开更多

关键词 蛋白降解 靶向嵌合体(PROTAC) 非临床评价

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蛋白水解靶向嵌合体应用于恶性肿瘤治疗的实验研究进展 被引量：1

18

作者 占莹 王涛 柳长柏 《中国新药与临床杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期393-398,共6页

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种靶向蛋白降解技术,可将许多“不可成药”的疾病相关蛋白作为靶点,具有良好的靶向性和高效的降解性,在恶性肿瘤治疗领域显示出较好的前景。PROTAC包含三个部分,两端分别是E3泛素连接酶招募元件和靶蛋白... 蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种靶向蛋白降解技术,可将许多“不可成药”的疾病相关蛋白作为靶点,具有良好的靶向性和高效的降解性,在恶性肿瘤治疗领域显示出较好的前景。PROTAC包含三个部分,两端分别是E3泛素连接酶招募元件和靶蛋白结合配体,中间由一个连接两端配体的连接体组成,通过劫持E3泛素连接酶活性将靶蛋白泛素化降解。近年来PROTAC已从第一代肽基PROTAC发展到靶向激素受体、溴结构域和超末端结构域(BET)蛋白家族、蛋白激酶等的第二代小分子基PROTAC,为靶向治疗恶性肿瘤提供可能。目前已有两种PROTAC药物通过Ⅰ期临床试验。第三代光控式PROTAC解决了非肿瘤特异性的难题,降低了毒性,在未来可被应用于局部疾病的治疗。 展开更多

关键词 蛋白水解靶向嵌合体 泛素蛋白连接酶类 肿瘤 受体 雌激素 受体 雄激素

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雄激素受体降解剂的研究进展 被引量：1

19

作者 王傲 王雅琬 杨玉社 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第2期165-174,共10页

由于雄激素受体配体结合域的点突变、表达剪切变异体等诸多因素,使得现有的前列腺癌治疗手段相继无效,因此亟需新的策略用于前列腺癌的治疗。近年来靶向蛋白降解技术取得巨大进展,其中雄激素受体降解剂通过促进雄激素受体的降解来阻断... 由于雄激素受体配体结合域的点突变、表达剪切变异体等诸多因素,使得现有的前列腺癌治疗手段相继无效,因此亟需新的策略用于前列腺癌的治疗。近年来靶向蛋白降解技术取得巨大进展,其中雄激素受体降解剂通过促进雄激素受体的降解来阻断雄激素受体信号通路,有望解决临床前列腺癌患者出现耐药的问题。该综述围绕靶向雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术和小分子降解剂,分别从作用机制和代表性化合物两方面概述了该领域的研究进展。相较于PROTAC分子固有的成药性缺陷,小分子雄激素受体降解剂更具优势,现正成为治疗前列腺癌的主要研究方向。 展开更多

关键词 前列腺癌 雄激素受体 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) 雄激素受体降解剂

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基于PROTACs策略的抗肿瘤药物研究进展 被引量：4

20

作者 段迎超 翟晓雨 +1 位作者 秦文平 关圆圆 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第12期1801-1810,共10页

蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物,通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。近年来,CRL4^(CRBN)、CRL2^(VHL)、c IA... 蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物,通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。近年来,CRL4^(CRBN)、CRL2^(VHL)、c IAP等E3泛素连接酶特异性小分子配体的发现,使PROTACs技术取得了巨大的突破,利用PROTACs实现了对溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和雄激素受体(androgen receptor,AR)等多种癌症相关蛋白的降解,展现出了小分子抑制剂类抗肿瘤药物不具备的独特优势,是抗肿瘤药物研发的新策略,有望在靶向抗肿瘤药物研究方面实现新的突破。本文详细总结了PROTACs技术在抗肿瘤药物研发中的研究进展,并总结了其所面临的问题与挑战。 展开更多

关键词 蛋白水解靶向嵌合分子 抗肿瘤 降解剂

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