目的 采用“分子对接-分子动力学-体外药理学”研究方法筛选并优化阻断程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)结合,获得具有较高抗肿瘤活性的多肽小分子化...目的 采用“分子对接-分子动力学-体外药理学”研究方法筛选并优化阻断程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)结合,获得具有较高抗肿瘤活性的多肽小分子化合物。方法 利用本团队构建的5肽化合物数据库,以及从蛋白质数据库(protein data bank, PDB)中下载的PD-L1蛋白质三维结构数据,采用Molecular Operating Environment软件进行柔性分子对接得到多肽化合物;对其中GWVI/WSA(generalized Born volume integral/weighted surface area)自由能变化值(ΔG)排名最高的化合物分子进行分子动力学计算分析,包括配体重原子位置变动的均方根偏差(root mean square error, RMSD)以及相互作用能[为兰纳-琼斯势能(Lennard-Jones potential)与库伦势能(Coulombic energy)之和]。通过均相时间分辨荧光(homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF)技术分析配体化合物对PD-1/PD-L1相互结合的阻断作用,建立Jurkat T淋巴细胞与黑色素瘤B16-F10细胞的共培养体系,探索化合物配体对T细胞杀伤肿瘤作用的影响以及对共培养上清液中IL-2分泌水平的影响。结果 在筛选的多肽化合物中,RGGHA与RGGHH与PD-L1的结合更为稳定,其中RGGHA与PD-L1存在多种相互作用力,与PD-1竞争性结合PD-L1的Asp122、Try123、Lys124等位点阻断PD-1/PD-L1信号转导。HTRF实验表明,RGGHA对PD-1和PD-L1结合抑制率为58.38%,RGGHH为42.73%。此外,在共培养体系中,RGGHA与RGGHH能够显著增加IL-2的分泌水平,提高T细胞对于肿瘤细胞的杀伤能力,激活肿瘤免疫微环境。结论 研究发现多肽化合物RGGHA与RGGHH可以有效阻断PD-1/PD-L1相互作用,重新激活有利于抗癌的免疫反应,可以将其作为先导化合物用于新药研发。展开更多
胃癌发病率高、预后差,缺乏有效的治疗方法。近年来,肿瘤免疫治疗取得了突破性进展,为肿瘤治疗带来了革命性改变,也给恶性肿瘤患者带来了新希望。目前,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(prog...胃癌发病率高、预后差,缺乏有效的治疗方法。近年来,肿瘤免疫治疗取得了突破性进展,为肿瘤治疗带来了革命性改变,也给恶性肿瘤患者带来了新希望。目前,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)单抗已被获批用于胃癌的治疗,多项肿瘤疫苗、过继性细胞疗法治疗胃癌的临床试验也在进行中,本文对胃癌免疫治疗临床研究进展进行综述。展开更多
Programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed death ligand 1(PD-L1)is a significant immune checkpoint,and the dysfunction of this axis contributes to tumor metastasis and immune escape.PI3K/Akt/mTOR and MAPK signal...Programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed death ligand 1(PD-L1)is a significant immune checkpoint,and the dysfunction of this axis contributes to tumor metastasis and immune escape.PI3K/Akt/mTOR and MAPK signal network induces PD-1/PD-L1 expression and facilitates tumor progression.Transcriptional factors such as hypoxia induced factors,PTEN,p53,CDK5,BRD4,STAT modulate PD-1/PDL1 expression.PD-1/PD-L1 level is also regulated via epigenetic and post-translational manner.The underlying mechanisms mentioned above may provide potential targets for tumor treatment.At present,the combination therapy of PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies plus small molecular inhibitors has achieved good outcomes in tumor treatment.展开更多
目的评估新辅助程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)单抗+化疗±其他疗法治疗可切除局部进展期胃癌(GC)或胃食管结合部癌(GEJC)患者的疗效和安全性。方法检索了建库至2023年7月28日的Pubmed、Embase、Cochrane Library和W...目的评估新辅助程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)单抗+化疗±其他疗法治疗可切除局部进展期胃癌(GC)或胃食管结合部癌(GEJC)患者的疗效和安全性。方法检索了建库至2023年7月28日的Pubmed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库中的相关研究,提取疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)、1年总生存率、1年无病生存率、3年总生存率、3年无病生存率、病理学完全缓解(pCR)率、主要病理学缓解(MPR)率、R0切除率等疗效数据,以及1~2级治疗相关不良反应(TRAE)发生率、≥3级TRAE发生率和免疫相关不良反应(irAE)发生率等安全性数据。通过纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和亚乔安娜布里格斯研究所(JBI)关键评价清单评估纳入研究的质量。结果共纳入10项研究,10项研究均发表于2022-2023年,共纳入353例患者,中位年龄为57.9~65.5岁。NOS和JBI关键评价清单评价结果显示,纳入文献质量较好。在疗效方面,汇总后的DCR、ORR、1年总生存率、1年无病生存率、3年总生存率、3年无病生存率、pCR率、MPR率、R0切除率分别为92%(95%CI:85%~99%)、61%(95%CI:50%~72%)、95%(95%CI:91%~98%)、93%(95%CI:89%~97%)、90%(95%CI:83%~97%)、83%(95%CI:74%~92%)、22%(95%CI:18%~27%)、44%(95%CI:33%~55%)和95%(95%CI:92%~98%)。在安全性方面,大多数患者出现了1~2级TRAE。最常见的血液系统1~2级TRAE为白细胞减少(47%,95%CI:38%~56%),最常见的消化系统1~2级TRAE为呕吐(20%,95%CI:10%~30%)。≥3级TRAE发生率低,均<10%。irAE发生率也均<10%,其中发生率较高的有甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和皮炎,发生率分别为6%(95%CI:1%~11%)、7%(95%CI:0~14%)和7%(95%CI:2%~12%)。结论疗效和安全性数据的汇总结果显示,新辅助PD-1/PD-L1单抗+化疗±阿帕替尼对可切除局部进展期GC或GEJC患者的疗效确切,不良反应可耐受。展开更多
程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免...程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗已成为肿瘤治疗的新模式。目前,手术和放化疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段,但生存率没有明显的改善。研究显示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与放化疗和手术联合治疗在结直肠癌中取得了可观的效果,且相关的临床试验正在进行。本文阐述了PD-1/PD-L1信号通路相关的分子生物学机制及PD-L1的表达与结直肠癌放化疗和预后的关系,并介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中的临床研究进展。展开更多
文摘胃癌发病率高、预后差,缺乏有效的治疗方法。近年来,肿瘤免疫治疗取得了突破性进展,为肿瘤治疗带来了革命性改变,也给恶性肿瘤患者带来了新希望。目前,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)单抗已被获批用于胃癌的治疗,多项肿瘤疫苗、过继性细胞疗法治疗胃癌的临床试验也在进行中,本文对胃癌免疫治疗临床研究进展进行综述。
文摘Programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed death ligand 1(PD-L1)is a significant immune checkpoint,and the dysfunction of this axis contributes to tumor metastasis and immune escape.PI3K/Akt/mTOR and MAPK signal network induces PD-1/PD-L1 expression and facilitates tumor progression.Transcriptional factors such as hypoxia induced factors,PTEN,p53,CDK5,BRD4,STAT modulate PD-1/PDL1 expression.PD-1/PD-L1 level is also regulated via epigenetic and post-translational manner.The underlying mechanisms mentioned above may provide potential targets for tumor treatment.At present,the combination therapy of PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies plus small molecular inhibitors has achieved good outcomes in tumor treatment.
文摘目的评估新辅助程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)单抗+化疗±其他疗法治疗可切除局部进展期胃癌(GC)或胃食管结合部癌(GEJC)患者的疗效和安全性。方法检索了建库至2023年7月28日的Pubmed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库中的相关研究,提取疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)、1年总生存率、1年无病生存率、3年总生存率、3年无病生存率、病理学完全缓解(pCR)率、主要病理学缓解(MPR)率、R0切除率等疗效数据,以及1~2级治疗相关不良反应(TRAE)发生率、≥3级TRAE发生率和免疫相关不良反应(irAE)发生率等安全性数据。通过纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和亚乔安娜布里格斯研究所(JBI)关键评价清单评估纳入研究的质量。结果共纳入10项研究,10项研究均发表于2022-2023年,共纳入353例患者,中位年龄为57.9~65.5岁。NOS和JBI关键评价清单评价结果显示,纳入文献质量较好。在疗效方面,汇总后的DCR、ORR、1年总生存率、1年无病生存率、3年总生存率、3年无病生存率、pCR率、MPR率、R0切除率分别为92%(95%CI:85%~99%)、61%(95%CI:50%~72%)、95%(95%CI:91%~98%)、93%(95%CI:89%~97%)、90%(95%CI:83%~97%)、83%(95%CI:74%~92%)、22%(95%CI:18%~27%)、44%(95%CI:33%~55%)和95%(95%CI:92%~98%)。在安全性方面,大多数患者出现了1~2级TRAE。最常见的血液系统1~2级TRAE为白细胞减少(47%,95%CI:38%~56%),最常见的消化系统1~2级TRAE为呕吐(20%,95%CI:10%~30%)。≥3级TRAE发生率低,均<10%。irAE发生率也均<10%,其中发生率较高的有甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和皮炎,发生率分别为6%(95%CI:1%~11%)、7%(95%CI:0~14%)和7%(95%CI:2%~12%)。结论疗效和安全性数据的汇总结果显示,新辅助PD-1/PD-L1单抗+化疗±阿帕替尼对可切除局部进展期GC或GEJC患者的疗效确切,不良反应可耐受。
文摘程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗已成为肿瘤治疗的新模式。目前,手术和放化疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段,但生存率没有明显的改善。研究显示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与放化疗和手术联合治疗在结直肠癌中取得了可观的效果,且相关的临床试验正在进行。本文阐述了PD-1/PD-L1信号通路相关的分子生物学机制及PD-L1的表达与结直肠癌放化疗和预后的关系,并介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中的临床研究进展。