Leber先天性黑蒙基因研究进展 被引量：4

1

作者 单海冬 赵培泉 《国外医学（眼科学分册）》 2005年第2期113-116,共4页

Leber先天性黑蒙(LCA)是导致婴幼儿先天性盲的严重遗传性视网膜疾病。近年发现数种与LCA相关的致病基因,主要包括GUCY2D、RPE6 5、CRX、AIPL1、RPGRIP1和CRB1,其功能涉及视网膜光电信号的传导、维生素A在视网膜的代谢、光感受器细胞的... Leber先天性黑蒙(LCA)是导致婴幼儿先天性盲的严重遗传性视网膜疾病。近年发现数种与LCA相关的致病基因,主要包括GUCY2D、RPE6 5、CRX、AIPL1、RPGRIP1和CRB1,其功能涉及视网膜光电信号的传导、维生素A在视网膜的代谢、光感受器细胞的分化和形态发育、蛋白的转运和分布等。针对RPE6 5的基因治疗在动物实验中取得了一定的成果,将是未来LCA临床治疗的主要研究方向。本文就当前LCA的致病基因及其可能的发病机制、基因治疗等方面的研究进展作一综述。 展开更多

关键词 leber先天性黑蒙 基因研究进展 遗传性视网膜疾病 GUCY2D 光感受器细胞 致病基因 基因治疗 LCA 视网膜光 维生素A 形态发育 动物实验 临床治疗 发病机制 婴幼儿 电信号

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Leber先天性黑蒙临床与GUCY2D基因突变分析

2

作者 张清炯 郭向明 +2 位作者 黎仕强 肖学珊 贾小云 《眼科新进展》 CAS 2001年第1期12-14,共3页

目的　分析 L eber先天性黑蒙的临床特点及其候选基因变异情况。方法　连续收集分析 2 7例年龄 4m o～ 18a的 L eber先天性黑蒙先证者临床资料。应用 PCR-异源双链- SSCP法分析 GUCY2 D基因外显子 2和 8,寻找可能的变异。结果　 2 7例... 目的　分析 L eber先天性黑蒙的临床特点及其候选基因变异情况。方法　连续收集分析 2 7例年龄 4m o～ 18a的 L eber先天性黑蒙先证者临床资料。应用 PCR-异源双链- SSCP法分析 GUCY2 D基因外显子 2和 8,寻找可能的变异。结果　 2 7例患者均在 2 a以内出现视力差或对光、物体无反应 ,最好视力小于 0 .1。症状年龄 2 1例在 3m o内。 2 7例均有眼球震颤 (其中 15例为眼球扫视运动 )。 2 2例有眼底异常 ,5例眼底未见异常。 3例有家族史并呈常染色体隐性遗传。 ERG锥杆反应重度下降或记录不到波。未发现 GU CY2 D基因突变。结论　 L eber先天性黑蒙临床表现多样 ,诊断有赖于 ERG。本组病例可能与GU CY2 D外显子 2。 展开更多

关键词 视网膜病变 leber先天性黑蒙 GUCY2D基因 基因突变

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一个Leber先天性黑蒙症家系的分子诊断与产前诊断

3

作者 余秀蓉 刘伊楚 +3 位作者 兰风华 曾健 林娟 王志红 《东南国防医药》 2021年第6期619-622,共4页

目的对1个Leber先天性黑蒙症(LCA)家系进行基因突变分析,并对该家系中的1个高危胎儿进行产前分子诊断。方法采集该家系先证者及其父母外周血,使用二代测序方法查找先证者致病基因及突变位点,并用Sanger测序验证该突变位点。明确先证者... 目的对1个Leber先天性黑蒙症(LCA)家系进行基因突变分析,并对该家系中的1个高危胎儿进行产前分子诊断。方法采集该家系先证者及其父母外周血,使用二代测序方法查找先证者致病基因及突变位点,并用Sanger测序验证该突变位点。明确先证者及其父母基因型后,采集羊水标本,通过PCR扩增及直接测序的方法进行产前分子诊断。结果该家系先证者为IQCB 1基因c.1090C>T纯合突变。父母均为IQCB 1基因c.1090C>T杂合突变。胎儿携带与父母相同的c.1090C>T杂合突变。结论建立了对LCA进行分子诊断和产前分子诊断的方法,并成功应用于一个LCA家系,为该家系进行遗传咨询和指导生育。 展开更多

关键词 leber先天性黑蒙症 眼-肾综合征 二代测序 IQCB 1基因 产前诊断

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Leber先天性黑矇10型一家系CEP290基因变异及临床表型分析

4

作者 张海涛 朱子芊 +4 位作者 但汉东 徐英英 郭含超 石路 毛良伟 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期273-280,共8页

目的确定并观察1个汉族Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因变异和临床表型。方法回顾性研究。2022年5月在河南省立眼科医院就诊的LCA10型一家系(1例患者和2名家系成员)纳入研究。详细询问患者病史、家族史并行眼底彩色照相、闪光视网... 目的确定并观察1个汉族Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因变异和临床表型。方法回顾性研究。2022年5月在河南省立眼科医院就诊的LCA10型一家系(1例患者和2名家系成员)纳入研究。详细询问患者病史、家族史并行眼底彩色照相、闪光视网膜电图(F-ERG)检查。采集先证者及其父母的外周静脉血3 ml,提取全基因组DNA。全外显子组测序(WES)、线粒体环基因组(mtDNA)测序以获得致病基因及变异。通过生物信息学分析方法对所有变异位点进行注释,并参考美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)对所有变异位点进行致病等级评估。对候选位点进行Sanger验证,并对致病性证据不足的错义变异行Minigene体外功能验证。结果先证者,男,7个月。视物追随反应差,指压眼征、畏光、眼球震颤,黄斑中心凹周围区视网膜色素上皮部分脱失。2岁时,F-ERG检查发现,双眼a、b波振幅重度降低,峰时延长,甚至无波形。先证者父母临床表型未见明显异常。WES结果显示,先证者CEP290基因第40、2号外显子分别存在c.5515_5518del(p.Glu1839Lysfs*11)(V1)移码变异和c.74C>T(p.Ala25Val)(V2)错义变异。mtDNA测序结果为阴性。Sanger验证结果表明,先证者父亲、母亲分别携带杂合移码变异V1、新发错义变异V2,构成复合杂合变异。Minigene体外功能验证结果表明,V2变异使2号外显子产生一个新的剪接供体位点,从而导致2号外显子右侧缺失30个碱基对,蛋白质框内缺失10个氨基酸残基。ACMG评级分别为致病(V1)、可能致病变异(V2)。结论CEP290基因c.5515_5518del和新发变异c.74C>T构成复合杂合变异可能是本家系的致病原因,分别导致截短蛋白的产生和前体信使RNA的异常剪接。LCA具有发病年龄小、视功能严重损害和致病变异多样性等特点。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇10型 CEP290基因 全外显子组测序 Minigene剪接验证

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Leber先天黑矇诊疗的中国专家共识(2023) 被引量：1

5

作者 中国眼遗传病诊疗小组 中国眼科遗传联盟 +1 位作者 睢瑞芳 邹绚 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第9期833-842,共10页

Leber先天性黑矇(LCA)是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病, 具有遗传异质性与表型多样性的特点, 并表现出一定的基因型-临床表型相关性, 其临床诊断和治疗均面临诸多挑战。一方面, LCA属于罕见病, 发病率低, 因此大多... Leber先天性黑矇(LCA)是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病, 具有遗传异质性与表型多样性的特点, 并表现出一定的基因型-临床表型相关性, 其临床诊断和治疗均面临诸多挑战。一方面, LCA属于罕见病, 发病率低, 因此大多数眼科医师对LCA的临床表现尚未完全了解, 故常常导致误诊或漏诊, 延误治疗的最佳时机并影响患者的预后;另一方面, LCA基因治疗方法已经进入了临床试验阶段并取得了突破性进展, 迫切要求广大眼科医师对LCA的表现及诊疗知识有更深入的认知, 以便为患者提供治疗机会, 改善患者的生活质量。目前由于国内眼科医师对LCA基本概念的欠缺而限制了对该病诊断和治疗方法的临床应用, 中国眼科遗传联盟组织有关专家成立专家共识讨论小组, 充分收集眼科医师在LCA诊疗过程中存在的主要问题, 在认真复习国内外相关重要文献的基础上, 结合专家组成员在相关临床研究和基础研究的成果以及临床实践经验, 针对LCA的临床表现、诊断与鉴别诊断、基因检测策略以及治疗方案等问题撰写了《Leber先天黑矇诊疗的中国专家共识(2023)》, 以指导中国广大眼科临床医师的医疗实践。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 早发严重型视网膜色素变性 基因治疗 基因型 临床表型 专家共识

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Leber先天性黑朦致病基因及相关临床表型研究进展 被引量：5

6

作者 王淑然综述 陈有信审校 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第12期1178-1182,共5页

Leber先天性黑嚎（LCA）是导致先天性盲的主要遗传性视网膜疾病，具有遗传异质性与临床表型多样性的特点。近年来其分子遗传学研究成为国内外热点，相继明确了20个与LCA相关的致病基因。多项研究表明LCA的基因型和临床表型之间存在关联... Leber先天性黑嚎（LCA）是导致先天性盲的主要遗传性视网膜疾病，具有遗传异质性与临床表型多样性的特点。近年来其分子遗传学研究成为国内外热点，相继明确了20个与LCA相关的致病基因。多项研究表明LCA的基因型和临床表型之间存在关联，了解不同致病基因对应的临床表型特点有助于致病基因的筛查。就当前发现的LCA致病基因、可能的发病机制以及特定基因型与临床表型的关系进行综述，以期有助于临床诊断和咨询。 展开更多

关键词 leber先天性黑噱 基因 表型 机制

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近亲结婚1家系Leber先天性黑矇TULP1基因新突变

7

作者 房心荷 朱德军 +1 位作者 邹文青 朱金燕 《宁夏医学杂志》 CAS 2023年第1期12-15,共4页

目的检测近亲结婚Leber先天性黑矇(LCA)家系致病基因突变。方法选择近亲结婚Leber先天性黑矇家系作为研究对象,收集家系成员眼科检查资料和病史,采集外周静脉血,提取DNA。先证者采用全基因组外显子测序技术进行致病基因突变筛查;通过生... 目的检测近亲结婚Leber先天性黑矇(LCA)家系致病基因突变。方法选择近亲结婚Leber先天性黑矇家系作为研究对象,收集家系成员眼科检查资料和病史,采集外周静脉血,提取DNA。先证者采用全基因组外显子测序技术进行致病基因突变筛查;通过生物信息学分析后得到候选致病突变位点。运用Sanger测序进行验证及家系共分离分析,确定致病性突变位点。结果基因检测在先证者TULP1基因(MIM#602280)第11号外显子检测到新的纯和错义突变c.C1024G(p.R342G),编码区第1024位的核苷酸C(胞嘧啶)变异为G(鸟嘌呤),变异导致编码蛋白序列内的氨基酸改变p.R342G,第342号氨基酸由精氨酸(Arg)变异为甘氨酸(Gly)。342号氨基酸位点在不同物种间具有高度保守性。生物学信息预测提示为致病性。结论TULP1基因纯和错义突变c.C1024G:p.R342G是该家系的致病原因。该纯合突变国内外均未见报道,是一种新发现的LCA致病基因突变。本研究扩大了LCA基因突变谱,为LCA基因治疗及发病机制研究提供了依据。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 TULP1 基因 突变位点

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利用目标区域捕获测序筛查Leber先天性黑噱的致病基因及其临床表型 被引量：2

8

作者 濮清岚 苗正友 +2 位作者 周巧云 李晶 孙琪 《中华眼视光学与视觉科学杂志》 CAS CSCD 2016年第3期165-169,共5页

目的探讨我国一个散发的Leber先天性黑嚎（LCA）家系的致病基因变异位点及其临床表型。方法实验研究。收集嘉兴市妇幼保健院一个散发LCA家系共7名家庭成员的临床资料，其中1名LCA患者，6名正常家属。完善该家系内所有成员的眼科检查，... 目的探讨我国一个散发的Leber先天性黑嚎（LCA）家系的致病基因变异位点及其临床表型。方法实验研究。收集嘉兴市妇幼保健院一个散发LCA家系共7名家庭成员的临床资料，其中1名LCA患者，6名正常家属。完善该家系内所有成员的眼科检查，采集该家系成员的外周静脉血，提取基因组DNA，运用目标区域捕获测序技术来筛查患者的283个视网膜疾病相关的基因，测序结果运用生物信息学分析得到候选基因，最后用Sanger测序验证。结果临床检查结果表明患者呈现典型的LCA临床症状。遗传学筛查结果证实患者在NMNAT1基因上存在2个复合杂合变异和1个纯合变异：具体为杂合的错义变异（13．634C〉A，p．V212M），杂合的内含子变异（c．-57＋7T〉G）和纯合的错义变异（c．764G〉A，p．S255N）。结论本例患者的NMNAT1基因上存在3个不同的变异，很可能是导致其患有Leber先天性黑嚎的原因。 展开更多

关键词 视神经萎缩 遗传性 leber 变异(遗传学) 目标区域捕获测序 leber先天性黑矇 NMNAT1基因

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Leber先天性黑矇Ⅱ型基因治疗进展 被引量：4

9

作者 吴艺君 郑钦象 李文生 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第5期532-534,共3页

Leber先天性黑矇（LCA）Ⅱ型以临床表现多样化与遗传异质性为主要特点.视网膜色素上皮细胞65（RPE65）基因是唯一能进行LCAⅡ型基因治疗临床试验的靶基因,在此基础上开展的临床试验结果已显示出一定的安全性和有效性.经视网膜下腔注射... Leber先天性黑矇（LCA）Ⅱ型以临床表现多样化与遗传异质性为主要特点.视网膜色素上皮细胞65（RPE65）基因是唯一能进行LCAⅡ型基因治疗临床试验的靶基因,在此基础上开展的临床试验结果已显示出一定的安全性和有效性.经视网膜下腔注射携带有RPE65基因的重组腺病毒载体后,患者均未发生眼部炎症及全身系统性免疫排斥反应等严重不良反应,且其视力、视野、视网膜光敏感度、瞳孔对光反射、眼球震颤、视觉行为等均有改善.但其在如何降低基因治疗本身对视网膜结构和功能的损害等方面仍然面临诸多挑战. 展开更多

关键词 leber先天性黑矇/治疗 基因疗法 临床试验 综述 @@

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正确认识并客观评价Leber先天性黑朦基因治疗临床试验的效果 被引量：2

10

作者 李文生 王宁利 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第9期809-812,共4页

遗传性视网膜疾病的治疗是尚未被攻克的当代科学难题之一。Leber先天性黑噱（LCA）是先天性视网膜疾病之一，目前国外正在进行的LCA基因治疗的临床试验已初步取得了鼓舞人心的效果，其疗效和安全性已得到眼科学家的认可，为挽救LCA患者... 遗传性视网膜疾病的治疗是尚未被攻克的当代科学难题之一。Leber先天性黑噱（LCA）是先天性视网膜疾病之一，目前国外正在进行的LCA基因治疗的临床试验已初步取得了鼓舞人心的效果，其疗效和安全性已得到眼科学家的认可，为挽救LCA患者的视功能带来了希望。中国拥有丰富的LCA患者资源，但在其基因治疗方面尚未有新的突破，正确认识并客观评价国外开展的LCA基因治疗临床试验结果将为我们今后组织实施遗传性视网膜疾病的基因治疗临床试验提供重要的参考依据。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 遗传性视网膜疾病 基因治疗 临床试验

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Leber先天性黑曚患者临床特征与基因筛查 被引量：2

11

作者 董嫱 张华 《转化医学电子杂志》 2017年第8期20-23,共4页

目的:对Leber先天性黑矇的临床表现以及遗传学特点予以分析,并对已知的和可能存在的致病基因突变位点进行筛查研究.方法:以56例Leber先天性黑矇患者为研究对象,收集其临床资料.使用多聚酶链式反应技术(PCR)将Lerber先天性黑矇致病相关... 目的:对Leber先天性黑矇的临床表现以及遗传学特点予以分析,并对已知的和可能存在的致病基因突变位点进行筛查研究.方法:以56例Leber先天性黑矇患者为研究对象,收集其临床资料.使用多聚酶链式反应技术(PCR)将Lerber先天性黑矇致病相关致病基因视网膜色素上皮基因(RPE65)和卵磷脂视黄醇酰基转移酶基因(LRAT)中的全部外显子与外显子-内含子接会处进行扩增,测序分析致病的突变基因.结果:对56例患者行RPE65基因十四个外显子和LRAT基因三个外显子的检测,发现了7处单核苷酸多态性改变.结论:由于Leber先天性黑曚的临床表现具有多样性,其诊断有赖于症状和眼底表现以及各项辅助检查.本组56例患者可能与RPE65外显子和LRAT外显子突变无关.不同患者均发现同一位点的同样单核苷酸多态性的改变,具有一定的临床价值和基础研究意义,应增加样本量对蛋白功能进一步分析. 展开更多

关键词 视网膜色素上皮基因 卵磷脂视黄醇酰基转移酶基因 leber先天性黑曚 突变 基因

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Leber先天性黑矇患者的临床表型及遗传学分析 被引量：2

12

作者 周琦 李自圆 陆方 《华西医学》 CAS 2018年第11期1359-1366,共8页

目的对Leber先天性黑矇(leber congenital amaurosis,LCA)患者的临床表型及基因型进行分析,为家系遗传咨询和产前诊断提供依据。方法将2016年6月—8月经临床检查确认为LCA的3例患者及其父母纳入研究,详细收集病史、家族史,患者父母行裂... 目的对Leber先天性黑矇(leber congenital amaurosis,LCA)患者的临床表型及基因型进行分析,为家系遗传咨询和产前诊断提供依据。方法将2016年6月—8月经临床检查确认为LCA的3例患者及其父母纳入研究,详细收集病史、家族史,患者父母行裂隙灯显微镜、间接检眼镜检查,患者行全身麻醉下RetcamⅡ眼底血管造影检查。采集患者及其家庭成员外周静脉血,提取全基因组DNA,采用全外显子组测序技术对3例LCA患者及其父母进行遗传学诊断及分型,并结合患者的临床特点进行分析。结果 3例LCA患者临床诊断明确,眼底表现各有差异,患者1携带SPATA7纯合突变,c.744(E5)至c.745(E5)插入T, p.249, L>Ffs4,眼底表现为双眼视盘颜色苍白,视盘周围血管闭塞呈"白线"状,视网膜广泛椒盐状色素改变。患者2携带WFS1杂合突变,突变为4号染色体5号外显子c.535G>A,p.A179T,眼底表现为双眼视盘苍白,视网膜血管变细。患者3携带CRB1、RPGRIP1、SPATA7杂合突变,眼底表现为双眼视盘苍白,对称性黄斑色素上皮萎缩,视网膜、脉络膜广泛脱色素及变性。结论 LCA具有遗传异质性与临床表型多样性的特点。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 临床表型 基因型 全外显子组测序 遗传异质性

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Leber先天性黑朦基因治疗的临床前基础研究现状 被引量：2

13

作者 吴艺君 郑钦象 李文生 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第8期764-768,共5页

Leber先天性黑朦（LCA）是严重的遗传性视神经及视网膜疾病，可导致儿童先天性双眼盲。近十余年来，随着分子遗传学研究的进展及基因治疗技术的不断改进，腺相关病毒（AAV）载体介导的工cA口基因治疗的基础研究工作为临床前研究奠定了... Leber先天性黑朦（LCA）是严重的遗传性视神经及视网膜疾病，可导致儿童先天性双眼盲。近十余年来，随着分子遗传学研究的进展及基因治疗技术的不断改进，腺相关病毒（AAV）载体介导的工cA口基因治疗的基础研究工作为临床前研究奠定了良好的基础，这些研究包括相关基因载体的玻璃体腔内注射和视网膜下腔注射，研究指标包括治疗后受试眼视功能的改变及治疗的安全性，后者包括受试动物的免疫反应、眼组织的组织病理学改变、眼部并发症及载体的生物学分布。基于这些临床前基础研究的结果，目前LcAⅡ基因治疗的初步临床试验也取得了令人振奋的结果，这些结果一方面为LCA的治疗带来了希望，同时也为其他遗传性视网膜疾病的基因治疗积累了经验。就LCAⅡ型临床前基因治疗的基础研究现状进行综述。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 基因疗法 RPE65基因 视功能 安全性

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RPGRIP1基因新突变致Leber先天性黑矇一家系 被引量：2

14

作者 唐贺 彭海鹰 +6 位作者 史平玲 周钟强 魏圆梦 李苗 梁迎娟 聂晓东 黄爱国 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第3期196-199,共4页

目的确定1个汉族Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因突变。方法回顾性研究。2018年10月在河南省立眼科医院就诊的LCA一家系1例患者和3名家系成员纳入研究。详细询问患者病史并行物体注视性质、追随试验、裂隙灯显微镜、散瞳验光、眼底... 目的确定1个汉族Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因突变。方法回顾性研究。2018年10月在河南省立眼科医院就诊的LCA一家系1例患者和3名家系成员纳入研究。详细询问患者病史并行物体注视性质、追随试验、裂隙灯显微镜、散瞳验光、眼底照相及全视野ERG检查;家系成员行BCVA、裂隙灯显微镜联合前置镜、验光、眼底照相及全视野ERG检查。采集先证者及其兄长、父母的外周静脉血5 ml,提取全基因组DNA。应用包含441个致病基因的遗传眼病捕获芯片进行靶向捕获富集高通量测序以获得致病基因及突变。对可疑致病突变位点通过Sanger进行验证,并行生物信息学分析确定基因突变位点的致病性。结果患者表现为自幼不追物但有明显畏光和眼球震颤;双眼眼前节及眼底无异常;全视野ERG检查可见双眼视锥、视杆系统功能严重下降。基因检测结果显示,患者RPGRIP1基因存在c.1635dupA和c.3565C>T两个突变。其中,RPGRIP1 c.1635dupA为新发突变。RPGRIP1基因c.1635dupA和c.3565C>T构成复合杂合突变。生物信息学分析结果显示,c.3565C>T为致病突变,c.1635dupA为可能致病突变。结论RPGRIP1基因新发突变c.1635dupA与c.3565C>T构成复合杂合突变可能是本家系的致病原因。 展开更多

关键词 leber先天性黑朦/病因学 基因 突变 RPGRIPI基因

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Leber先天性黑矇六家系临床表现和遗传分析 被引量：1

15

作者 白周现 邵敬芝 +1 位作者 陈义兵 孔祥东 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期195-200,共6页

目的观察分析Leber先天性黑矇(LCA)致病基因类型及临床表型特征。方法回顾性临床研究。基因检测确诊的LCA患者6例及其家系成员18名纳入研究。患者分别来自6个无血缘关系家系。采集所有受检者外周静脉血,提取全基因组DNA。应用包含463个... 目的观察分析Leber先天性黑矇(LCA)致病基因类型及临床表型特征。方法回顾性临床研究。基因检测确诊的LCA患者6例及其家系成员18名纳入研究。患者分别来自6个无血缘关系家系。采集所有受检者外周静脉血,提取全基因组DNA。应用包含463个致病基因的遗传眼病捕获芯片进行靶向捕获富集高通量测序,对TULP1、RPGRIP1、GUCY2D基因致病突变位点进行Sanger测序验证;通过相关数据库和PubMed文献检索基因变异的致病性,通过蛋白质预测软件阐释其功能。结果6例患者中,男性3例,女性3例;年龄3~33岁。眼球震颤、指压眼征、畏光、夜盲5例;视网膜电图呈熄灭或近熄灭型3例;视网膜病变4例。基因检测结果显示,家系1、2、5患者分别存在TULP1基因c.1318C>T(p.R440X)、c.1142T>G(p.V381G)复合杂合突变,c.1318C>T(p.R440X)纯合变异以及c.1153G>A(p.G385R)、c.1561C>T(p.P521S)复合杂合变异;家系3、6患者分别存在RPGRIP1基因c.391delG(p.V131Sfs*39)、c.1468-2A>G(splicing)和c.715delA(p.K239Sfs*36)、c.1765C>T(p.Q589X)复合杂合变异;家系4患者存在GUCY2D基因c.3177_3178delAC(p.R1060Rfs*11)纯合变异。父母均为相应杂合变异携带者。TULP1基因c.1142T>G(p.V381G)、RPGRIP1基因c.391delG(p.V131Sfs*39)、c.715delA(p.K239Sfs*36)及c.1765C>T(p.Q589X)和GUCY2D基因c.3177_3178delAC(p.R1060Rfs*11)变异为致病性新变异。TULP1基因产物蛋白381氨基酸位点在物种间具有高度保守性,蛋白质预测软件预测该变异为有害变异。RPGRIP1基因c.391delG、c.715delA及c.1765C>T变异和GUCY2D基因c.3177_3178delAC变异可导致各自的产物蛋白提前终止翻译,为致病性变异。结论TULP1、RPGRIP1、GUCY2D基因的相关致病性变异分别导致了本研究6个家系不同患者罹患LCA 15型、LCA 6型或LCA 1型。 展开更多

关键词 leber先天性黑朦 基因 突变 TULP1基因 RPGRIP1基因 GUCY2D基因

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利用全外显子组测序法筛选Leber先天性黑矇一家系候选致病基因的实验研究 被引量：1

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作者 赵军 黄晓生 +5 位作者 彭诗茗 祝天辉 贺温玲 曾映虾 范先明 范宝剑 《中华眼科医学杂志（电子版）》 2017年第1期18-24,共7页

目的利用全外显子组测序法筛选Leber先天性黑矇(LCA)一个家系的候选致病基因,为补充或验证LCA致病基因的研究奠定基础。方法采用横断面研究方法。收集一个在深圳市眼科医院就诊的中国汉族LCA家系的临床资料。详细询问并记录全部家系成... 目的利用全外显子组测序法筛选Leber先天性黑矇(LCA)一个家系的候选致病基因,为补充或验证LCA致病基因的研究奠定基础。方法采用横断面研究方法。收集一个在深圳市眼科医院就诊的中国汉族LCA家系的临床资料。详细询问并记录全部家系成员的疾病史、家族史及婚育史,并对全部家系成员进行全面的身体检查。其中,眼部检查项目包括视力、眼位、眼压、验光、眼球运动情况、眼前段、眼底照相、光学相干断层扫描及视网膜电图检查等。提取先证者、另外1例患者及其父母的静脉血基因组DNA,采用磁珠提取法对DNA进行提纯。使用高通量测序平台对质量检测通过的DNA文库进行测序。在进行生物信息学分析时,对采集的数据行标准信息分析流程处理,同时对数据进行质控检测。采用GATK基因组分析网络工具库检索单核苷酸多态性位点和缺失标记位点的数量。测序结果经生物信息学分析工具Seattle Seq Annotation138注释后,与人类HAPMAP、db SNP138、Exome Sequencing Project及Exome Aggregation Consortium数据库进行比对。过滤掉已报道的常见变异后,再过滤掉位于非编码区的变异和同义突变,并进一步筛选出该LCA家系的候选致病基因。结果该家系成员共有3代16人。其中,3名LCA患者均为第Ⅱ代成员,第Ⅰ代及第Ⅲ代成员均无发病者,符合常染色体隐性遗传规律。经测序及分析后,得到17个LCA的候选致病基因,分别为ACTN1、C1QTNF3、FAN1、MMP28、MYO9B、NAV1、NUP62、PHLDB3、PRDM12、SLC24A4、ST3GAL3、TCIRG1、TP53、USP54、YIF1B、ZDHHC17及ZNF107。这些基因均与目前已报道的24个LCA相关的致病基因不同。结论对该家系的DNA进行分析后,发现了17个新的LCA候选致病基因,可为进一步明确该家系LCA致病基因的研究奠定了基础。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 家系 全外显子组测序 候选致病基因

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Leber先天性黑矇患者致病基因与临床表型分析

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作者 邢东军 李志清 +5 位作者 于荣国 王林妮 胡立影 杨旸 李嫦 李筱荣 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第8期663-667,共5页

目的观察分析Leber先天性黑矇(LCA)致病基因类型及临床表型特征。方法回顾性临床研究。2019年至2020年于天津医科大学眼科医院就诊并经基因检测确诊的LCA患者2例及其家系成员6名纳入研究。2例患者来自2个无血缘关系家系,均为先证者。详... 目的观察分析Leber先天性黑矇(LCA)致病基因类型及临床表型特征。方法回顾性临床研究。2019年至2020年于天津医科大学眼科医院就诊并经基因检测确诊的LCA患者2例及其家系成员6名纳入研究。2例患者来自2个无血缘关系家系,均为先证者。详细询问患者病史并行裂隙灯显微镜、超广角眼底照相、自身荧光(AF)、闪光视觉诱发电位(F-VEP)检查。采集所有受检者外周静脉血3~5 ml,提取全基因组DNA。采用新一代目标区域捕获测序技术对包含381个致病基因的遗传眼病捕获芯片进行测序以获得致病基因及突变。对可疑致病突变位点进行Sanger验证,生物信息学分析确定突变位点的致病性。Sanger测序、实时定量聚合酶链反应、家系内共分离验证突变位点。结果2例患者均为男性,年龄分别为3、27岁。自幼双眼视物不见,伴眼球震颤、指压眼征1例。家系1先证者(F1-Ⅱ-3),视盘边界清楚,视网膜血管走行及黄斑中心凹未见异常。F-VEP检查可见双眼最大正向波隐含期大致正常,振幅大幅下降。家系2先证者(F2-Ⅱ-1),视盘蜡黄,视网膜骨细胞样色素沉着,黄斑区视网膜脉络膜萎缩呈"金箔样"改变。双眼视网膜大片弱AF。家系成员眼部表型未见异常。基因检测结果显示,F1-Ⅱ-3携带GUCY2D基因c.835G>A(p.D279N)(M1)及等位基因外显子9~19号缺失(M2)复合杂合突变。其父亲、母亲分别携带M2、M1杂合突变。F2-Ⅱ-1携带CRB1基因c.1576C>T(R526X)(M3)、c.1522T>C(C508R)(M4)复合杂合突变。其父亲、母亲分别携带M3、M4杂合突变。M2、M4为新发现突变位点。结论GUCY2D、CRB1基因的相关致病性突变分别导致家系1和家系2患者罹患LCA1型、LCA8型;不同致病基因其临床表型存在明显差异。 展开更多

关键词 leber先天性黑朦 基因 突变 GUCY2D基因 CRB1基因

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Leber先天性黑矇患者不同基因新突变与临床表型分析

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作者 房心荷 朱艳 +5 位作者 袁仕琴 容维宁 王晓光 芮雪 马美娇 盛迅伦 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第8期668-674,共7页

目的明确3个Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因突变,初步分析其基因型和临床表型的关系。方法回顾性研究。2021年1~12月于宁夏回族自治区人民医院眼科检查确诊的4例LCA患者和7名家系成员纳入研究。4例患者来自3个无血缘关系家系。详... 目的明确3个Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因突变,初步分析其基因型和临床表型的关系。方法回顾性研究。2021年1~12月于宁夏回族自治区人民医院眼科检查确诊的4例LCA患者和7名家系成员纳入研究。4例患者来自3个无血缘关系家系。详细收集患者及家系成员临床资料。采集患者及家系成员外周静脉血,提取全基因组DNA。应用全基因组外显子测序技术进行致病基因突变检测,对可疑致病突变位点通过Sanger测序进行验证,通过蛋白质预测软件和保守性分析确定致病基因的突变位点,结合家系图与先证者进行共分离分析。结果4例患者中,男性1例,女性3例;年龄4~18岁。眼球震颤3例;指压眼征伴夜视力差1例;全视野视网膜电图重度下降4例。所有患眼黄斑中心凹反光可见,周边视网膜未见明显异常。黄斑区椭圆体带隆起强反射信号1只眼;视网膜层间隐约可见弱反射信号2只眼;血管分支增多、周边视网膜无灌注区伴毛细血管渗漏1只眼;黄斑区环状强自身荧光4只眼。家系成员表型未见明显异常。基因检测结果显示,家系1先证者(Ⅱ-1)携带PRPH2基因c.640T>A(p.C214S)(M1)纯合突变;家系2先证者(Ⅱ-2)携带TULP1基因c.1256G>A(p.R419Q)(M2)、c.1A>C(p.M1L)(M3)复合杂合突变;家系3先证者(Ⅱ-1)及其妹妹(Ⅱ-2)携带GUCY2D基因c.1943T>C(p.L648P)(M4)、c.380C>T(p.P127L)(M5)复合杂合突变。家系2先证者父母、姐姐(Ⅱ-1)及家系3先证者父母均为相应杂合变异携带者。其中,M1、M3、M4、M5为新发现突变。家系内基因型和疾病表型呈共分离。根据系谱及基因检测结果分析,3个家系均为常染色体隐性遗传。氨基酸保守性分析发现,M1、M2、M3、M4、M5在物种间具有高度保守性。生物信息学分析结果均为致病性变异。结论发现并证实PRPH2基因M1、TULP1基因M3和GUCY2D基因M4、M5为LCA的新发现突变位点,扩大了LCA的突变位点和基因突变 展开更多

关键词 leber先天性黑曚 基因 突变 临床表型 PRPH2基因 TULP1基因 GUCY2D基因

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CRB1突变型Leber先天性黑矇和早发视网膜萎缩患儿基因型与表型特征研究 被引量：1

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作者 王诗园 张翔 +2 位作者 彭婕 胡毅倩 赵培泉 《中华眼底病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第4期284-289,共6页

目的观察CRB1突变型Leber先天性黑矇(LCA)和早发视网膜萎缩(EOSRD)患儿基因型与表型关系特征。方法回顾性临床研究。2013年1月至2019年12月于上海交通大学医学院附属新华医院眼科临床及基因诊断的CRB1突变LCA和EOSRD患儿10例纳入研究。... 目的观察CRB1突变型Leber先天性黑矇(LCA)和早发视网膜萎缩(EOSRD)患儿基因型与表型关系特征。方法回顾性临床研究。2013年1月至2019年12月于上海交通大学医学院附属新华医院眼科临床及基因诊断的CRB1突变LCA和EOSRD患儿10例纳入研究。二代测序及致病性分析为CRB1基因突变,并经一代验证及家系共分离分析予以明确鉴定为CRB1突变型。患儿均行视网膜电图(ERG)、眼底检查。同时行光相干断层扫描(OCT)检查6例,荧光素眼底血管造影(FFA)检查1例,广角激光扫描检眼镜(UWF SLO)检查7例。结果10例患儿中,LCA 6例,EOSRD 4例。首次就诊平均年龄3.61岁。ERG明暗适应波形平坦6例,重度下降4例。成功检测到致病性突变位点19个,其中新发现突变位点9个。纯合突变1例,复合杂合突变9例。眼底视网膜呈"铜钱"样、"椒盐"样、"骨细胞"样色素改变分别为4、2、1例,"结晶"样色素改变1例,黄斑区色素瘢痕2例。行UWF SLO检查的7例,眼底中周部均可见不同程度小动脉旁色素上皮保留(PPRPE)。行OCT检查的6例,视网膜外层萎缩,椭圆体带消失。双眼对称性黄斑囊样水肿、黄斑区劈裂样囊变以及右眼黄斑前膜与视盘及黄斑区粘连各1例;视网膜结构粗糙增厚,中心凹变薄3例。FFA检查,晚期视盘荧光素染色,黄斑区荧光素积聚,各象限沿血管走形呈弥漫性强荧光,周边PPRPE呈"霜枝"样强荧光,呈类葡萄膜炎样改变1例。结论CRB1突变型患者基因型和表型关系复杂,PPRPE是其特征性共性改变。 展开更多

关键词 leber先天性黑朦 早发视网膜萎缩 CRB1突变

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两个LCA5基因新变异相关Leber先天性黑矇

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作者 李亚 郭庆歌 +3 位作者 游雅 刘长庚 李舒茵 雷博 《中国眼耳鼻喉科杂志》 2022年第6期569-573,共5页

目的检测1个Leber先天性黑矇(LCA)家系新的致病性变异,描述其基因型和临床表型。方法采用回顾性分析,纳入2022年在河南省立眼科医院就诊的1个LCA家系。对家系成员进行详细的眼科检查,包括最佳矫正视力(BCVA)、眼底照相、扫频光学相干层... 目的检测1个Leber先天性黑矇(LCA)家系新的致病性变异,描述其基因型和临床表型。方法采用回顾性分析,纳入2022年在河南省立眼科医院就诊的1个LCA家系。对家系成员进行详细的眼科检查,包括最佳矫正视力(BCVA)、眼底照相、扫频光学相干层析成像(SS-OCT)、自发荧光和视网膜电图(ERG)。采集家系成员的外周血并提取DNA。对先证者进行目的区域靶向测序,对筛选出的变异位点进行生物信息学分析。家系中通过Sanger测序进行家系共分离验证。结果先证者双眼眼球震颤,视网膜色素紊乱、萎缩变薄,ERG呈熄灭型。检测到LCA5基因2个新的复合杂合突变c.91C>T(p.Gln31X)和c.1457_1460delins21bp(p.Tyr486fs*113)。Sanger验证表明,先证者的母亲和哥哥携带c.1457_1460delins21bp(p.Tyr486fs*113)杂合变异,但都未携带c.91C>T(p.Gln31X)变异,符合家系共分离。参考美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南对2个变异进行致病性评估,2个变异均为疑似致病性变异。结论在1个LCA家系中检测到LCA5基因2个新的致病性变异,丰富了LCA5基因的突变谱和临床表型谱。 展开更多

关键词 leber先天性黑矇 高通量测序 LCA5基因 基因突变 视网膜

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