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基于糖尿病肾病大鼠模型黄芪六一汤药效组分的PK-PD结合模型的建立
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作者 唐甜甜 刘文 +4 位作者 王群 韩伟 王洪鑫 李和蓉 张环 《药物评价研究》 CAS 北大核心 2024年第8期1804-1819,共16页
目的建立黄芪六一汤药效组分(黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、黄芪多糖、甘草酸组成,HLDC)抗糖尿病肾病的药动学(PK)-药效动力学(PD)结合模型,阐明HLDC成分在糖尿病肾病大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。方法采用高脂高糖饲料及... 目的建立黄芪六一汤药效组分(黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、黄芪多糖、甘草酸组成,HLDC)抗糖尿病肾病的药动学(PK)-药效动力学(PD)结合模型,阐明HLDC成分在糖尿病肾病大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。方法采用高脂高糖饲料及尾iv链脲佐菌素(33 mg·kg^(-1))方法建立糖尿病肾病大鼠模型。单次或多次igHLDC(1.320 g·kg^(-1))后,采用HPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中黄芪甲苷、芒柄花苷、芒柄花素、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮和甘草酸6个入血原型成分的含量,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测定不同时间点血样中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-18(IL-18)等炎症因子水平,获得时效曲线。并利用Win Nonlin 8.2软件房室模型分析法拟合各成分的PK参数,固定PK,对时效关系进行拟合,得到PD;根据PD参数建立HLDC的PK-PD模型。结果药动学结果显示,与单次给药相比,除了毛蕊异黄酮葡萄糖苷外,多次给药后模型大鼠的各成分的达峰时间(tmax)均提前;各成分的t1/2均延后;除了甘草酸、毛蕊异黄酮外,各成分的AUC均升高。药效学结果显示,药物质量浓度逐渐降低的同时,药物的抑制作用先增大后减小,除了单次给药组中的黄芪甲苷,TNF-α、VEGF、IL-18的药物效应tmax均较血药浓度tmax长,存在滞后效应。PK-PD结合模型显示,单次及多次给药HLDC中6个成分的血药浓度与其药效数据均能较好地拟合。可通过黄芪甲苷等6个成分的血药浓度计算相应的药效值,也可以根据药效值计算相应的血药浓度。结论PK-PD模型构建结果符合Sigmoid-Emax模型,TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子水平与HLDC中的黄芪甲苷等6个成分血药浓度有良好的相关性。HLDC活性成分发挥防治糖尿病肾病、显著改善肾功能的作用,可能与抑制TNF-α、VEGF、IL-18等炎症因子的分泌有关。 展开更多
关键词 黄芪六一汤组分 糖尿病肾病 药动学(PK)-药效动力学(PD) 黄芪甲苷 炎症因子
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