FGFR基因变异及FGFR受体抑制剂的研究进展

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作者 邱田 陈旭 +1 位作者 林天歆 应建明 《中国肿瘤》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期312-320,共9页

FGFR信号通路参与正常细胞的增殖、迁移和抗凋亡。FGFR基因变异包括激活突变、基因易位和基因扩增,从而导致FGFR信号通路异常激活,驱动肿瘤细胞增殖、存活及促进血管生成,促使肿瘤进展。目前已经在10余种恶性肿瘤中发现FGFR基因变异,不... FGFR信号通路参与正常细胞的增殖、迁移和抗凋亡。FGFR基因变异包括激活突变、基因易位和基因扩增,从而导致FGFR信号通路异常激活,驱动肿瘤细胞增殖、存活及促进血管生成,促使肿瘤进展。目前已经在10余种恶性肿瘤中发现FGFR基因变异,不同瘤种的FGFR1~4亚型及其基因变异类型均有所不同。近期,Pemigatinib获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准。需明确不同瘤种FGFR基因变异与肿瘤治疗和预后的关系,探索FGFR基因检测方法以识别具有临床价值的基因变异,进而有效提高患者的临床获益。全文总结了近几年相关领域进展,以期呈现目前FGFR抑制剂在晚期肿瘤治疗中的研究进展和FGFR基因变异病理检测现状。 展开更多

关键词 fgfr信号通路 fgfr基因变异 fgfr抑制剂 基因检测

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成纤维细胞生长因子及其受体抑制剂的研究进展 被引量：5

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作者 杜培娟 《化学与生物工程》 CAS 2014年第12期4-8,共5页

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,它可以与成纤维细胞生长因子(FGFs)结合,引发靶细胞的多种反应,同时参与许多生物过程,如细胞增殖、抗凋亡及血管生成等,发挥其生理功能。FGFRs分别在癌细胞和内皮细... 成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,它可以与成纤维细胞生长因子(FGFs)结合,引发靶细胞的多种反应,同时参与许多生物过程,如细胞增殖、抗凋亡及血管生成等,发挥其生理功能。FGFRs分别在癌细胞和内皮细胞中参与肿瘤的发生和血管的生成,因此,FGFRs-靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用。简单介绍了FGFs及FGFRs,重点对FGFR抑制剂的研究进展进行了综述。 展开更多

关键词 成纤维细胞生长因子(FGFs) 成纤维细胞生长因子受体(fgfrs) 受体酪氨酸激酶(RTKs) fgfr抑制剂

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靶向FGFR的肿瘤治疗新进展

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作者 张静 王琛 +2 位作者 谷保红 张雅晴 陈昊 《肿瘤防治研究》 CAS CSCD 2022年第2期148-153,共6页

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号的异常在多种肿瘤中被发现,FGFR信号的异常参与了肿瘤发生的多项进程,包括细胞存活、增殖、炎性反应、迁移、血管生成、上皮间质转化及耐药。故FGFR是治疗肿瘤有应用前景的靶点,越来越多的FGFR抑制剂... 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号的异常在多种肿瘤中被发现,FGFR信号的异常参与了肿瘤发生的多项进程,包括细胞存活、增殖、炎性反应、迁移、血管生成、上皮间质转化及耐药。故FGFR是治疗肿瘤有应用前景的靶点,越来越多的FGFR抑制剂进入临床前研究及临床研究阶段,部分FGFR抑制剂已被批准应用于临床。但是获得性耐药及全身毒性等问题阻碍了FGFR抑制剂的应用。本文综述了常见FGFR抑制剂的临床应用并对其中出现的问题及解决措施作一总结。 展开更多

关键词 癌症 fgfr FGF 靶向治疗 fgfr抑制剂 信号通路

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胆管癌中成纤维细胞生长因子受体基因变异特点、靶向治疗及其伴随诊断的研究进展

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作者 刘翠翠 殷嘉妮 +1 位作者 蒋斯明 邵阳 《药学进展》 CAS 2021年第1期27-36,共10页

胆管癌是一种罕见、异质性高且预后不良的恶性肿瘤,近年来肝内胆管癌的发病率呈上升趋势,由于其高度的异质性,胆管癌的治疗方法有限。近年来基因组学的研究发现接近一半的胆管癌患者携带潜在治疗靶点,其中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)... 胆管癌是一种罕见、异质性高且预后不良的恶性肿瘤,近年来肝内胆管癌的发病率呈上升趋势,由于其高度的异质性,胆管癌的治疗方法有限。近年来基因组学的研究发现接近一半的胆管癌患者携带潜在治疗靶点,其中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路的激活,尤其是FGFR2基因的融合,是较常见的肝内胆管癌的发病机制。多种FGFR抑制剂的临床试验结果为携带FGFR2基因融合晚期胆管癌患者带来新的希望。通过对胆管癌中FGFR基因变异图谱及检测方法和伴随诊断进行综述,旨在探讨FGFR2融合在胆管癌中的驱动作用以及靶向治疗潜力。 展开更多

关键词 胆管癌 fgfr变异图谱 fgfr抑制剂 fgfr2融合检测

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吡啶并[2,3-b]吡嗪类FGFR抑制剂的设计、合成及抗胃癌活性研究 被引量：1

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作者 张力 付秋旖 +3 位作者 蒋憧 赵毅 郭丽 吴勇 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第2期105-112,共8页

目的设计并合成一系列吡啶并[2,3-b]吡嗪类成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂,同时对其抗胃癌活性进行初步评价。方法以5-溴吡啶-2-胺为起始原料,经9步反应合成了13个未见报道的化合物,并通过MTT法评价其抗胃癌活性。结果与结论目标... 目的设计并合成一系列吡啶并[2,3-b]吡嗪类成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂,同时对其抗胃癌活性进行初步评价。方法以5-溴吡啶-2-胺为起始原料,经9步反应合成了13个未见报道的化合物,并通过MTT法评价其抗胃癌活性。结果与结论目标化合物的结构经NMR和HRMS确证,其中多个化合物对胃癌SNU-16细胞系具有良好的抑制活性,具有进行更深入的构效研究价值,有望成为一种潜在的新增FGFR抑制剂。 展开更多

关键词 fgfr抑制剂 抗胃癌 吡啶并吡嗪 合成

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AZD4547联合LAG-3抗体对小鼠肺癌模型的作用

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作者 陆敏 陆舜 《医学研究杂志》 2022年第5期30-34,共5页

目的探讨成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,rFGFR)抑制剂与淋巴细胞激活基因-3(lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)抗体联合应用在非小细胞肺癌小鼠模型中的抗肿瘤效应。方法向6~8周龄的C56BL/6小鼠接种LL2... 目的探讨成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,rFGFR)抑制剂与淋巴细胞激活基因-3(lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)抗体联合应用在非小细胞肺癌小鼠模型中的抗肿瘤效应。方法向6~8周龄的C56BL/6小鼠接种LL2鼠细胞,构建非小细胞肺癌皮下瘤模型,并根据是否给予FGFR抑制剂(AZD4547)与LAG-3抗体分为A组(空白对照)、B组(AZD4547)、C组(LAG-3抗体)和D组(AZD4547联合LAG-3抗体)。接种皮下瘤7天后开始规律给药并测量皮下瘤直径,19天后处死小鼠并剥离皮下瘤,通过免疫组织化学染色和流式细胞术检测肿瘤微环境的特征。结果D组小鼠的皮下瘤较其他3组显著缩小,CD8^(+)T细胞、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论联合应用FGFR抑制剂与LAG-3抗体在小鼠皮下瘤模型中显著激活CD8^(+)T细胞,抗肿瘤效应优于单独给药。 展开更多

关键词 fgfr抑制剂 LAG-3抗体 非小细胞肺癌 皮下瘤 免疫微环境

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选择性FGFR抑制剂厄达替尼临床应用研究进展 被引量：1

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作者 王炎 李妍 《甘肃科技纵横》 2022年第6期77-79,92,共4页

尿路上皮癌具有侵袭性高、预后差、死亡率高的特点,并且对当前标准治疗方案的应答率低,其中,膀胱恶性肿瘤已经成为世界范围内最常见的癌症之一,严重威胁着人类的健康。目前,以顺铂为基础的联合化疗已经成为了针对晚期或转移性膀胱癌的... 尿路上皮癌具有侵袭性高、预后差、死亡率高的特点,并且对当前标准治疗方案的应答率低,其中,膀胱恶性肿瘤已经成为世界范围内最常见的癌症之一,严重威胁着人类的健康。目前,以顺铂为基础的联合化疗已经成为了针对晚期或转移性膀胱癌的一线治疗方案。泛成纤维细胞生长因子受体(FGFR)在肿瘤的发生发展中具有重要的作用,针对FGFR的靶向治疗现已成为临床研究的热点领域。尿路上皮癌是与FGFR信号通路关系最密切的肿瘤类型之一。2019年美国食品药品监督管理局批准了厄达替尼上市,成为了首款被FDA批准的针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法药物,为众多患者的治疗带来了新的希望。 展开更多

关键词 尿路上皮癌 膀胱恶性肿瘤 fgfr抑制剂 厄达替尼

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成纤维生长因子受体抑制剂化合物专利申请分析

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作者 赵冬梅 杨秀岩 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第8期841-851,共11页

本文分析了成纤维生长因子受体(FGFR)抑制剂的专利申请情况,对其专利申请趋势、全球专利申请人、国内专利申请人进行剖析,阐述了选择性FGFR抑制剂已逐渐成为全球尤其是国内的研发热点,总结相关重点申请人的化合物专利中公开的大量结构... 本文分析了成纤维生长因子受体(FGFR)抑制剂的专利申请情况,对其专利申请趋势、全球专利申请人、国内专利申请人进行剖析,阐述了选择性FGFR抑制剂已逐渐成为全球尤其是国内的研发热点,总结相关重点申请人的化合物专利中公开的大量结构和活性的关系,进行构效分析,帮助研发人员进行合理药物设计,并对其知识产权策略的制定提供参考。 展开更多

关键词 fgfr抑制剂 专利分析 药物设计

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3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑类FGFR抑制剂的合成及活性研究

9

作者 严伟 段文虎 《华西药学杂志》 CAS CSCD 2017年第2期120-123,共4页

目的寻找具有新型骨架结构的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂。方法基于活性化合物1和2的结构,利用"杂交"设计原理,设计并合成了一系列3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑类衍生物。结果目标化合物经~1HNMR和质谱确证结... 目的寻找具有新型骨架结构的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂。方法基于活性化合物1和2的结构,利用"杂交"设计原理,设计并合成了一系列3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑类衍生物。结果目标化合物经~1HNMR和质谱确证结构,并评价了其对人胃癌细胞SNU-16的增殖抑制活性。结论该系列化合物均对FGFR高表达的肿瘤细胞有较好的增殖抑制活性,其中,化合物3g的IC_(50)值达到0.32μmol·L^(-1)。3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑是一类新型的FGFR抑制剂骨架,值得进一步结构修饰研究。 展开更多

关键词 抗肿瘤药物 3-苯并咪唑-6-(3 5-二甲氧基苯基)吲唑 fgfr抑制剂 结构修饰

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5-氨基吡唑及5-氨基三唑类成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂的设计合成

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作者 董潜 彭霞 +4 位作者 王雯 戴阳 赵伟利 艾菁 董肖椿 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2015年第9期1939-1947,共9页

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研发的前沿热点.本研究以Debio1347为先导化合物,依据其与FGFR蛋白的对接结果,设计并合成了11个5-氨基吡唑及5-氨基-1,2,3-三唑类FGFR抑制剂.测定了化合物对受体酪氨酸激酶FGFR... 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研发的前沿热点.本研究以Debio1347为先导化合物,依据其与FGFR蛋白的对接结果,设计并合成了11个5-氨基吡唑及5-氨基-1,2,3-三唑类FGFR抑制剂.测定了化合物对受体酪氨酸激酶FGFR2以及FGFR2依赖型胃癌细胞株(SNU16)的体外抑制活性,并对其构效关系进了初步的探讨.其中,1-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(1H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)甲酮(8)与1-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)甲酮(18)在酶水平上表现出了与Debio1347(3.5 nmol·L-1)相近的活性,其IC50值分别为3.3,2.3 nmol·L-1;在细胞水平上,化合物8和18与Debio1347(37.7 nmol·L-1)相比较活性略微降低,其IC50值分别为77.3,155.2 nmol·L-1. 展开更多

关键词 5-氨基吡唑 5-氨基-1 2 3-三唑 fgfr抑制剂 抗肿瘤药物

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FGFR1抑制剂在实体瘤治疗中的安全性与有效性的临床试验研究Meta分析

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作者 刘凯 王立萍 +1 位作者 孙福廷 孙艳丽 《医学检验与临床》 2024年第3期5-10,共6页

目的:系统性评价临床试验研究报道中FGFR1抑制剂在实体瘤治疗中的安全性和有效性。方法:检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、Clinicaltrials、维普、中国知网、万方数据库,筛选FGFR1抑制剂在实体瘤患者治疗中的临床试验报道,用CMA3.... 目的:系统性评价临床试验研究报道中FGFR1抑制剂在实体瘤治疗中的安全性和有效性。方法:检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、Clinicaltrials、维普、中国知网、万方数据库,筛选FGFR1抑制剂在实体瘤患者治疗中的临床试验报道,用CMA3.7软件进行Meta分析。结果:最终纳入12篇关于FGFR1抑制剂的临床试验研究报道,包括BGJ398、lucitanib、pazopanib、ARQ087、AZD4547、ASP5878、Infigratinib、rogaratinib和dovitinib共9种FGFR1抑制剂,共计700例实体瘤患者,均为单臂研究。Meta分析结果显示FGFR1抑制剂应用后引起的所有级别的总的不良反应率为96.7%。常见的有:①血液系统改变:血小板减少(6.0%)、贫血(8.7%)、白细胞减少(3.6%);②非血液系统改变:腹泻(39.3%)、转氨酶升高(31.7%)、恶心(31.4%)。严重的不良反应(AE)(≥3级)发生率为47.3%。常见的有:①血液系统改变:血小板减少(1.6%)、贫血(1.0%)、白细胞减少(0.9%);②非血液系统改变:高血压(14.0%)、转氨酶异常(9.1%)、乏力(4.6%)。单药治疗后疾病完全缓解率(CR)为5.9%、部分缓解率(PR)为8.9%;疾病稳定(SD)39.7%;疾病进展(PD)的发生率45.5%,总体疾病控制率达到为54.5%。结论:FGFR1抑制剂使用后产生的副作用可耐受和调控。临床试验研究证实FGFR1抑制剂对部分实体瘤的治疗有一定疗效,期待进一步增加临床试验研究,通过改变给药剂量或/和考虑联合用药以提高其疗效。 展开更多

关键词 fgfr1抑制剂 实体瘤 安全性 有效性 META分析

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通过FGF401的构效关系研究发现一种新颖的FGFR4选择性抑制剂 被引量：2

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作者 孙长安 房雷 苟少华 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2020年第1期84-94,共11页

设计并合成了一系列FGF401类似物以研究其FGFR4抑制、抗肿瘤活性及其构效关系.研究发现了N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(N-甲基四氢吡喃-4-甲酰胺)甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-1-甲酰胺(8ac)不仅在酶和细胞学... 设计并合成了一系列FGF401类似物以研究其FGFR4抑制、抗肿瘤活性及其构效关系.研究发现了N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(N-甲基四氢吡喃-4-甲酰胺)甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-1-甲酰胺(8ac)不仅在酶和细胞学水平上对FGFR4具有强效的的抑制活性,并表现出了出色的选择性.其活性及选择性优于阳性对照FGF401,并且在HCC (hepatocellular carcinoma)动物移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长,还引起了肿瘤萎缩. 展开更多

关键词 选择性fgfr4抑制剂 FGF401类似物 构效关系 肝细胞癌

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