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一例复合杂合F11基因变异所致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的分析
被引量：
5
1
作者
杨婷
祝进
+3 位作者
杨庆
刘俊
杨利萍
王明山
《中华医学遗传学杂志》
CAS
CSCD
2021年第3期242-246,共5页
目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated p...
目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等血凝相关检测项目,FⅪ活性(FⅪactivity,FⅪ∶C)及其他有关凝血因子的活性;用ELISA法检测FⅪ抗原(FⅪantigen,FⅪ∶Ag)。提取基因组DNA,用Sanger测序法测定F11基因所有外显子及侧翼序列;用ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸的保守性;用MutationTaster在线生物信息学软件分析变异是否有害;用Swiss-Pdb Viewer模型分析软件分析变异氨基酸对蛋白结构的影响。结果先证者APTT明显延长,为94.2 s;FⅪ∶C和FⅪ∶Ag分别降低为1%和1.3%;先证者父亲、母亲、儿子和女儿APTT分别为42.1 s、43.0 s、42.5 s和41.0 s,FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均降低至正常值的一半左右;先证者丈夫APTT、FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均正常。测序结果显示先证者F11基因存在第10外显子c.1103G>A(p.Gly350Glu)杂合错义变异和第13外显子c.1556G>A(p.Trp501stop)杂合错义变异。先证者父亲和女儿携带p.Gly350Glu杂合错义变异;母亲和儿子携带p.Trp501stop杂合无义变异。保守性分析表明Gly350和Trp501在同源物种间高度保守。MutationTaster在线生物信息学软件对两个变异的预测结果均为"disease causing",表明变异有害。蛋白模型分析表明,p.Gly350Glu变异影响了蛋白质的结构及稳定性。结论p.Gly350Glu和p.Trp501stop复合杂合变异可能是该家系遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制。
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关键词
凝血因子
ⅺ
复合杂合变异
家系
分子致病机制
原文传递
1种导致凝血因子Ⅺ蛋白分泌障碍的基因突变及其机制研究
2
作者
蒋淑婷
陈元
+5 位作者
刘媚娜
曾蔓霖
贾恺琦
杨丽红
金艳慧
王明山
《中华检验医学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2022年第5期488-493,共6页
目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系新发现的基因突变进行分子致病机制研究。方法先证者因"肝内胆管结石"于2021年9月就诊于温州医科大学附属第一医院,患者平素无自发性出血症状。收集该先证者及其家系成员(共3代10人...
目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系新发现的基因突变进行分子致病机制研究。方法先证者因"肝内胆管结石"于2021年9月就诊于温州医科大学附属第一医院,患者平素无自发性出血症状。收集该先证者及其家系成员(共3代10人)的临床资料和血液样本,采用一期凝固法检测血浆活化部分凝血活酶时间(APTT)和FⅪ活性(FⅪ:C),酶联免疫吸附实验(ELISA)检测FⅪ抗原(FⅪ:Ag);采用DNA直接测序法对F11基因进行分析。运用生物信息学软件辅助分析突变对蛋白结构和功能的影响。构建野生型和突变型FⅪ蛋白表达载体,瞬时转染HEK293T细胞;提取阳性转染细胞内的总RNA,将RNA逆转录为cDNA,通过实时荧光定量PCR法(qRT-PCR)检测转染细胞内F11基因的mRNA表达水平;采用ELISA法和蛋白免疫印迹实验分别检测转染细胞裂解液及培养上清液中FⅪ:Ag含量和FⅪ蛋白表达量。结果先证者APTT为107.9 s(参考范围29.0~43.0 s),FⅪ:C和FⅪ:Ag明显下降,分别为2%(参考范围84%~122%)和5%(参考范围76%~127%)。基因分析显示先证者F11基因第6号外显子存在c.536C>T(p.Thr161Met)杂合错义突变及第13号外显子存在c.1556G>A(p.Trp501Ter)杂合无义突变。生物信息学分析显示,在5种不同物种组成的矩阵中FⅪ蛋白161位点氨基酸均为苏氨酸(Thr),表明Thr161位点在不同物种同源基因间高度保守,p.Thr161Met杂合突变会影响FⅪ蛋白局部分子间结构稳定性。p.Thr161Met突变对F11基因转录水平没有影响,但突变导致FⅪ:Ag含量和FⅪ蛋白表达量在细胞培养上清液中明显低于野生型表达载体,在细胞裂解液中高于野生型表达载体,即p.Thr161Met突变导致FⅪ蛋白分泌障碍。结论p.Thr161Met杂合错义突变和p.Trp501Ter杂合无义突变与该家系FⅪ水平降低有关。p.Thr161Met杂合错义突变不影响FⅪ蛋白的合成,可能导致分泌障碍。
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关键词
血液凝固因子
因子
ⅺ
缺乏
基因突变
生物信息学
体外表达
原文传递
题名
一例复合杂合F11基因变异所致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的分析
被引量：
5
1
作者
杨婷
祝进
杨庆
刘俊
杨利萍
王明山
机构
衢州市人民医院检验科
温州医科大学附属第一医院医学检验中心
出处
《中华医学遗传学杂志》
CAS
CSCD
2021年第3期242-246,共5页
基金
衢州市科技计划指导性项目(2018084)。
文摘
目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等血凝相关检测项目,FⅪ活性(FⅪactivity,FⅪ∶C)及其他有关凝血因子的活性;用ELISA法检测FⅪ抗原(FⅪantigen,FⅪ∶Ag)。提取基因组DNA,用Sanger测序法测定F11基因所有外显子及侧翼序列;用ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸的保守性;用MutationTaster在线生物信息学软件分析变异是否有害;用Swiss-Pdb Viewer模型分析软件分析变异氨基酸对蛋白结构的影响。结果先证者APTT明显延长,为94.2 s;FⅪ∶C和FⅪ∶Ag分别降低为1%和1.3%;先证者父亲、母亲、儿子和女儿APTT分别为42.1 s、43.0 s、42.5 s和41.0 s,FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均降低至正常值的一半左右;先证者丈夫APTT、FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均正常。测序结果显示先证者F11基因存在第10外显子c.1103G>A(p.Gly350Glu)杂合错义变异和第13外显子c.1556G>A(p.Trp501stop)杂合错义变异。先证者父亲和女儿携带p.Gly350Glu杂合错义变异;母亲和儿子携带p.Trp501stop杂合无义变异。保守性分析表明Gly350和Trp501在同源物种间高度保守。MutationTaster在线生物信息学软件对两个变异的预测结果均为"disease causing",表明变异有害。蛋白模型分析表明,p.Gly350Glu变异影响了蛋白质的结构及稳定性。结论p.Gly350Glu和p.Trp501stop复合杂合变异可能是该家系遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制。
关键词
凝血因子
ⅺ
复合杂合变异
家系
分子致病机制
Keywords
blood coagulation
factor
ⅺ
Compound
heterozygous
variants
Molecular
pathogenesis
Pedigree
分类号
R596.1 [医药卫生—内科学]
原文传递
题名
1种导致凝血因子Ⅺ蛋白分泌障碍的基因突变及其机制研究
2
作者
蒋淑婷
陈元
刘媚娜
曾蔓霖
贾恺琦
杨丽红
金艳慧
王明山
机构
温州医科大学附属第一医院医学检验中心
出处
《中华检验医学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2022年第5期488-493,共6页
基金
温州市公益科技基金(Y2020110)。
文摘
目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系新发现的基因突变进行分子致病机制研究。方法先证者因"肝内胆管结石"于2021年9月就诊于温州医科大学附属第一医院,患者平素无自发性出血症状。收集该先证者及其家系成员(共3代10人)的临床资料和血液样本,采用一期凝固法检测血浆活化部分凝血活酶时间(APTT)和FⅪ活性(FⅪ:C),酶联免疫吸附实验(ELISA)检测FⅪ抗原(FⅪ:Ag);采用DNA直接测序法对F11基因进行分析。运用生物信息学软件辅助分析突变对蛋白结构和功能的影响。构建野生型和突变型FⅪ蛋白表达载体,瞬时转染HEK293T细胞;提取阳性转染细胞内的总RNA,将RNA逆转录为cDNA,通过实时荧光定量PCR法(qRT-PCR)检测转染细胞内F11基因的mRNA表达水平;采用ELISA法和蛋白免疫印迹实验分别检测转染细胞裂解液及培养上清液中FⅪ:Ag含量和FⅪ蛋白表达量。结果先证者APTT为107.9 s(参考范围29.0~43.0 s),FⅪ:C和FⅪ:Ag明显下降,分别为2%(参考范围84%~122%)和5%(参考范围76%~127%)。基因分析显示先证者F11基因第6号外显子存在c.536C>T(p.Thr161Met)杂合错义突变及第13号外显子存在c.1556G>A(p.Trp501Ter)杂合无义突变。生物信息学分析显示,在5种不同物种组成的矩阵中FⅪ蛋白161位点氨基酸均为苏氨酸(Thr),表明Thr161位点在不同物种同源基因间高度保守,p.Thr161Met杂合突变会影响FⅪ蛋白局部分子间结构稳定性。p.Thr161Met突变对F11基因转录水平没有影响,但突变导致FⅪ:Ag含量和FⅪ蛋白表达量在细胞培养上清液中明显低于野生型表达载体,在细胞裂解液中高于野生型表达载体,即p.Thr161Met突变导致FⅪ蛋白分泌障碍。结论p.Thr161Met杂合错义突变和p.Trp501Ter杂合无义突变与该家系FⅪ水平降低有关。p.Thr161Met杂合错义突变不影响FⅪ蛋白的合成,可能导致分泌障碍。
关键词
血液凝固因子
因子
ⅺ
缺乏
基因突变
生物信息学
体外表达
Keywords
blood coagulation
factor
s
factor
ⅺ
Deficiency
Gene
mutation
Bioinformatics
In-vitro
expression
分类号
R596 [医药卫生—内科学]
R440 [医药卫生—临床医学]
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题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
一例复合杂合F11基因变异所致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的分析
杨婷
祝进
杨庆
刘俊
杨利萍
王明山
《中华医学遗传学杂志》
CAS
CSCD
2021
5
原文传递
2
1种导致凝血因子Ⅺ蛋白分泌障碍的基因突变及其机制研究
蒋淑婷
陈元
刘媚娜
曾蔓霖
贾恺琦
杨丽红
金艳慧
王明山
《中华检验医学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2022
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