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HDAC6抑制剂的特性及应用 被引量：1
1
作者 史绪晗 魏文斌 《中国医学前沿杂志（电子版）》 2017年第2期47-52,共6页
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)可调节与细胞生长、转移、凋亡相关的多种细胞途径。HDACs抑制剂可以影响多种细胞效应,诱导细胞凋亡,阻碍细胞循环,抑制血管生成,其作为一种抗肿瘤制剂被广泛研究。研究证实,HDAC6抑制剂... 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)可调节与细胞生长、转移、凋亡相关的多种细胞途径。HDACs抑制剂可以影响多种细胞效应,诱导细胞凋亡,阻碍细胞循环,抑制血管生成,其作为一种抗肿瘤制剂被广泛研究。研究证实,HDAC6抑制剂在治疗阿尔茨海默病、脑胶质瘤及神经保护方面的作用也受到越来越多研究者的关注。目前研究的HDAC6抑制剂极为有限,主要包括ACY-1215、Tubacin、Tubastatin A等。本文对几种常见的HDAC6抑制剂的特性及其临床应用进行综述,阐述该类药物在抗肿瘤、神经保护及其他方面的应用现状。 展开更多
关键词 HDAC6抑制剂 acy-1215 Tubacin Tubastatin A
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HDAC6 基因敲除的人肝癌细胞系的构建及其生物学功能鉴定 被引量：1
2
作者 张婷 张亚楠 +3 位作者 刘婕 叶棋浓 丁丽华 阎新龙 《解放军医学院学报》 CAS 北大核心 2022年第5期595-601,共7页
背景肝癌的发病率和死亡率逐年攀升,对肝癌发生发展机制的研究尤为重要。目的应用CRISPR/Cas9技术在人肝癌HepG2细胞中敲除组蛋白去乙酰酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)基因,构建HDAC6基因敲除的HepG2稳定表达细胞系,并检测其对人肝... 背景肝癌的发病率和死亡率逐年攀升,对肝癌发生发展机制的研究尤为重要。目的应用CRISPR/Cas9技术在人肝癌HepG2细胞中敲除组蛋白去乙酰酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)基因,构建HDAC6基因敲除的HepG2稳定表达细胞系,并检测其对人肝癌细胞生长的影响。方法根据CRISPR/Cas9技术靶点设计原则设计特异性识别HDAC6基因的单向导RNA(single guide RNA,sgRNA)序列,构建LentiCRISPR-HDAC6-sgRNA真核重组表达质粒,测序鉴定后包装慢病毒感染HepG2细胞,用嘌呤霉素(puromycin)抗性筛选得到敲除HDAC6基因稳定表达的细胞系,Western blot鉴定HDAC6基因的敲除效果,CCK-8生长曲线实验检测HDAC6基因敲除对细胞增殖能力的影响,划痕实验和Transwell迁移实验检测HDAC6基因敲除对细胞迁移能力的影响。Western blot鉴定HDAC6基因敲除对调节α-tubulin乙酰化的影响,细胞存活曲线实验检测HDAC6基因敲除后HepG2对HDAC6抑制剂ACY-1215的敏感度,采用流式细胞术检测HDAC6基因敲除对HepG2细胞周期分布和凋亡的影响。结果成功构建HDAC6基因敲除的HepG2稳定表达细胞系后,经实验证明HDAC6基因敲除能够显著抑制HepG2细胞的增殖和迁移,使α-tubulin的乙酰化表达增强且能降低HepG2对ACY-1215的敏感度,还能使HepG2细胞发生G1期阻滞,促进HepG2细胞的凋亡。结论敲除HDAC6基因可以抑制HepG2细胞增殖和迁移,使α-tubulin乙酰化程度增加,调节HepG2细胞对ACY-1215的敏感度,且影响HepG2细胞的周期和凋亡,为进一步研究HDAC6在肝癌中的功能机制奠定了基础。 展开更多
关键词 HDAC6基因 细胞增殖 细胞迁移 乙酰化 acy-1215 肝癌
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选择性HDAC6抑制剂ricolinostat的合成新方法
3
作者 李永 李毅 +2 位作者 李述敏 王建塔 樊玲玲 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第1期45-48,共4页
设计了一条新路线合成选择性组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂ricolinostat(ACY-1215,1)。以2,5-二氯嘧啶(2)为起始原料,与二苯胺反应得5-氯-N,N-二苯基嘧啶-2-胺(3),与氰化锌发生偶联反应得2-二苯胺基嘧啶-5-甲腈(4),在硫酸溶液中水解... 设计了一条新路线合成选择性组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂ricolinostat(ACY-1215,1)。以2,5-二氯嘧啶(2)为起始原料,与二苯胺反应得5-氯-N,N-二苯基嘧啶-2-胺(3),与氰化锌发生偶联反应得2-二苯胺基嘧啶-5-甲腈(4),在硫酸溶液中水解得2-二苯胺基嘧啶-5-羧酸(5),与7-氨基庚酸甲酯缩合后,再与盐酸羟胺在氢氧化钠作用下氨解得目标化合物1,总收率19.8%(以2计)。本路线中化合物3和4为未见文献报道的新化合物。 展开更多
关键词 组蛋白去乙酰化酶6抑制剂 ricolinostat(acy-1215) 偶联反应 氰基水解
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215对急性肝衰竭小鼠肝脏炎症反应的影响 被引量：2
4
作者 刘扬 张海月 +3 位作者 焦方舟 张文斌 陈倩 龚作炯 《胃肠病学和肝病学杂志》 CAS 2018年第2期177-181,共5页
目的观察D-氨基半乳糖/脂多糖(D-Gal N/LPS)诱导的急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)模型小鼠在组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215的作用下,炎症相关指标降钙素原(procalcitonin,PCT)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMG... 目的观察D-氨基半乳糖/脂多糖(D-Gal N/LPS)诱导的急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)模型小鼠在组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215的作用下,炎症相关指标降钙素原(procalcitonin,PCT)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)、微小RNA-141(microRNA-141,miR-141)的表达情况。方法将18只SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组(n=6)、ALF模型组(n=6)、ACY1215干预组(n=6),ALF模型组和ACY1215干预组采用D-Gal N/LPS联合诱导ALF小鼠模型,其中ACY1215干预组在造模前2 h腹腔注射ACY1215。24 h后检测各组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)水平,取肝组织进行HE染色观察肝组织结构变化并检测肝组织PCT、HMGB1、miR-141的表达情况。结果与ALF模型组相比,ACY1215干预组小鼠肝组织结构破坏程度明显减轻,炎性细胞浸润明显减少;血清AST、ALT、TBIL水平显著下降,肝组织HMGB1及PCT表达显著降低,miR-141表达显著升高。结论 ACY1215对ALF小鼠肝组织具有保护作用,可能与其能减轻肝组织炎症反应有关。 展开更多
关键词 急性肝衰竭 acy1215 降钙素原 高迁移率族蛋白B1 微小RNA-141
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215对急性肝衰竭过程中人正常结肠上皮细胞NCM460损伤的保护作用及机制研究 被引量：1
5
作者 裴茂华 陈倩 +3 位作者 王瑶 焦方舟 石春霞 龚作炯 《胃肠病学和肝病学杂志》 CAS 2021年第5期516-519,523,共5页
目的探讨ACY1215对急性肝衰竭过程中人正常结肠上皮细胞NCM460损伤的保护作用及相关机制研究。方法体外培养人正常结肠上皮细胞NCM460细胞,脂多糖(LPS)模拟急性肝衰竭过程中产生的肠毒性物质,对NCM460细胞进行造模为LPS组。在完成造模... 目的探讨ACY1215对急性肝衰竭过程中人正常结肠上皮细胞NCM460损伤的保护作用及相关机制研究。方法体外培养人正常结肠上皮细胞NCM460细胞,脂多糖(LPS)模拟急性肝衰竭过程中产生的肠毒性物质,对NCM460细胞进行造模为LPS组。在完成造模前予以ACY1215处理NCM460细胞为ACY1215组。而不予以任何药物干预的为正常组。使用CCK8方法检测三组细胞的活性。在荧光显微镜下观察三组细胞线粒体膜电位变化情况,其中红色荧光越强,绿色荧光越低,表明线粒体膜电位越高。同时检测三组细胞的Bcl-2和Bax的mRNA和蛋白表达量。结果与正常组相比,LPS组NCM460细胞活性显著降低(P<0.05)。而与LPS组相比,ACY1215组NCM460细胞活性则显著升高(P<0.05)。与正常组相比,LPS组NCM460细胞的红色荧光明显减少,而绿色荧光显著增强。与LPS组相比,ACY1215组红色荧光显著增加,而绿色荧光显著减少。与正常组相比,LPS组NCM460细胞的Bcl-2蛋白及mRNA表达量显著降低,而Bax蛋白和mRNA表达量则显著升高(P<0.05)。与LPS组相比,ACY1215组Bcl-2蛋白和mRNA表达量显著升高,而Bax蛋白和mRNA表达量则显著降低(P<0.05)。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215对急性肝衰竭过程中损伤的NCM460细胞具有一定的保护作用,其机制可能是通过抑制NCM460细胞的线粒体凋亡途径来达到保护作用。 展开更多
关键词 急性肝衰竭 acy1215 肠道上皮细胞 线粒体凋亡途径
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组蛋白去乙酰化酶6抑制剂ACY1215对顺铂诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡的影响 被引量：1
6
作者 邱教 彭栋柱 +1 位作者 励辉辉 陆静静 《中西医结合肝病杂志》 CAS 2019年第6期529-532,共4页
目的:观察组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂ACY1215对顺铂诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡的影响及其机制。方法:分别应用生理盐水、顺铂和ACY1215联合顺铂处理SMMC-7721细胞24h,光镜下观察各组细胞生长情况,RT-PCR检测各组细胞HDAC6基因的表... 目的:观察组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂ACY1215对顺铂诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡的影响及其机制。方法:分别应用生理盐水、顺铂和ACY1215联合顺铂处理SMMC-7721细胞24h,光镜下观察各组细胞生长情况,RT-PCR检测各组细胞HDAC6基因的表达,Western blotting分析各组细胞微管蛋白(α-tubulin)、乙酰化微管蛋白(Acetyl-α-tubulin)、凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2)及增殖相关蛋白Cyclin D1的表达。结果:ACY1215联合顺铂对SMMC-7721细胞增殖的抑制明显高于单用顺铂。RT-PCR结果显示ACY1215联合顺铂组细胞HDAC6表达水平低于顺铂组(P<0.05)。Western blotting结果显示,ACY1215联合顺铂组细胞促凋亡蛋白Bax表达量较顺铂组升高(P<0.05),而抑凋亡蛋白Bcl-2和增殖相关蛋白Cyclin D1较顺铂组降低(P<0.05);ACY1215联合顺铂组细胞Acetyl-α-Tubulin表达水平较顺铂组升高(P<0.05)。结论:ACY1215具有增强顺铂诱导肝癌细胞凋亡的作用。 展开更多
关键词 肝癌 acy1215 顺铂 细胞凋亡
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝细胞线粒体的保护作用 被引量：3
7
作者 陈倩 焦方舟 +3 位作者 张海月 张文斌 刘扬 龚作炯 《实用肝脏病杂志》 CAS 2017年第6期672-675,共4页
目的探讨ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝细胞线粒体损伤的保护作用及其相关机制。方法 24只SD大鼠被随机分为对照组、模型组和ACY1215处理组。以脂多糖(LPS)联合D-氨基半乳糖(D-Gal)注射建立急性肝衰竭大鼠模型,药物干预组在建立急性肝衰竭... 目的探讨ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝细胞线粒体损伤的保护作用及其相关机制。方法 24只SD大鼠被随机分为对照组、模型组和ACY1215处理组。以脂多糖(LPS)联合D-氨基半乳糖(D-Gal)注射建立急性肝衰竭大鼠模型,药物干预组在建立急性肝衰竭组前2 h给予ACY1215(10 mg·kg-1)注射。造模48 h后处死动物,在光镜及电镜下观察肝组织学变化,采用梯度离心法分离肝细胞线粒体,采用荧光酶标法测定线粒体膜通透性转换孔(MPTP),采用ELISA法测定线粒体细胞色素C(Cytc)含量,常规测定血清ALT、AST和总胆红素(TBil)水平。结果与模型组比,ACY1215处理组肝组织学破坏程度减轻,电镜显示肝细胞线粒体肿胀减轻;急性肝衰竭模型组大鼠血清ALT、AST和TBIL水平分别为(5114.1±252.6)U/L、(2909.8±31.7)U/L和(97.6±1.4)μmol/L,均显著高于正常组大鼠的(56.0±4.4)U/L、(130.4±12.6)U/L和(7.4±0.7)μmol(P均<0.05),但处理组ALT、AST和TBIL水平均较模型组减低,分别为(799.4±11.2)U/L、(401.0±5.6)U/L和(28.0±1.2)μmol/L(P均<0.05);急性肝衰竭模型组大鼠MPTP相对荧光值(RFU)为(96822.0±16733.1)RFU/mgprot,较正常组大鼠的(156300.0±24043.3)RFU/mgprot显著升高(P<0.05),也显著高于处理组的(127150.0±12337.6)RFU/mgprot(P<0.05);模型组大鼠线粒体内Cytc为(0.17±0.03)ng/mgprot,较正常组大鼠线粒体内的(0.39±0.10)ng/mgprot显著减少(P<0.05),也低于处理组的(0.32±0.06)ng/mgprot(P<0.05)。结论 ACY1215对急性肝衰竭大鼠肝脏线粒体有一定的保护作用,其作用机制可能是通过抑制肝细胞线粒体MPTP的开放,从而减少了Cytc进入到细胞质内有关。 展开更多
关键词 急性肝衰竭 线粒体 组蛋白去乙酰化抑制剂acy1215 大鼠
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