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快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出 被引量：23
1
作者 李云峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第3期161-173,共13页
抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知... 抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知和低毒副作用抗抑郁药物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和别孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁药的上市为基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受体的非单胺策略开辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁药研发总体趋势主要有二:即基于优化多靶标的单胺策略(现代单胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡调控的非单胺策略。根据本实验室和国外同行的研究,我们提出单胺-非单胺即“5-羟色胺(5-HT)-Glu/GABA长反馈神经环路”候选假说,认为脑内单胺调控机制(如5-HT神经元,位于中缝核)与非单胺调节机制(Glu/GABA神经元,位于前额皮质等脑区)均是快速起效抗抑郁药机制的一部分,二者共同组成长反馈神经环路,介导前额皮质和海马等效应脑区快速增强的突触可塑性。基于该环路提出5个方面抗抑郁快速起效的候选策略:①通过解除GABA中间神经元对Glu锥体神经元的抑制或直接激活Glu锥体神经元,实现快速兴奋/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受体同时调控5-HT神经元活性和兴奋/抑制平衡(同时增强单胺-非单胺环节);③直接激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mTORC1),快速增强脑源性神经营养因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激脑内BDNF的快速释放。⑤正向变构调节GABAA受体。希望这些思路和策略为进一步发现快速抗抑郁候选靶标提供有益的借鉴。 展开更多
关键词 抗抑郁药 抑郁症 5-羟色胺 氯胺酮 受体 5-HT1A 羟哌吡酮 18 ku转位蛋白 受体 N-甲基-D-天冬氨酸 受体 γ-氨基丁酸A
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TSPO：外周苯二氮卓受体的新命名及其在中枢神经系统中的作用 被引量：5
2
作者 赵悦 左萍萍 郎森阳 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2010年第4期432-435,共4页
早期外周苯二氮卓受体(PBR)是根据其在外周组织的广泛分布而命名的,用以区分中枢苯二氮卓受体(CBR)。但是近年来,随着研究的不断深入,人们发现PBR已不能反映该蛋白的分布、生理特性及其功能等,故2006年Papadopoulos等提出了18ku转位蛋白... 早期外周苯二氮卓受体(PBR)是根据其在外周组织的广泛分布而命名的,用以区分中枢苯二氮卓受体(CBR)。但是近年来,随着研究的不断深入,人们发现PBR已不能反映该蛋白的分布、生理特性及其功能等,故2006年Papadopoulos等提出了18ku转位蛋白translocator protein(18ku),简称TSPO,将其作为PBR的新名称。该文将从TSPO的分子特性、定位分布、生理特性,特别是其在中枢神经系统疾病进程中所扮演的角色等方面对其研究进展做一综述。 展开更多
关键词 外周苯二氮卓受体(PBR) 18ku转位蛋白 TSPO 中枢神经系统 神经退行性疾病 精神类疾病
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TSPO配体化合物YL-IPA08抗抑郁作用及其可能机制的研究 被引量：4
3
作者 赵楠 李永臻 +4 位作者 王伊文 张有志 秦娟娟 杨日芳 李云峰 《军事医学》 CAS 2011年第1期44-47,共4页
目的探讨TSPO配体化合物YL-IPA08的抗抑郁作用及其机制。方法与结果在小鼠悬尾模型和大鼠强迫性游泳模型上,单次给予YL-IPA08分别显著缩短悬尾和游泳不动时间,有效剂量分别为0.1-0.3 mg/kg（po）和1-10 mg/kg（po）;分别与阳性对照药度... 目的探讨TSPO配体化合物YL-IPA08的抗抑郁作用及其机制。方法与结果在小鼠悬尾模型和大鼠强迫性游泳模型上,单次给予YL-IPA08分别显著缩短悬尾和游泳不动时间,有效剂量分别为0.1-0.3 mg/kg（po）和1-10 mg/kg（po）;分别与阳性对照药度洛西汀（DLX,10 mg/kg,po）和地昔帕明（DMI,30 mg/kg,po）作用一致。在小鼠悬尾模型上,单独给予TSPO特异性拮抗剂PK11195（3 mg/kg,ip）对悬尾不动时间无明显影响,但可以显著阻断YL-IPA08（0.1 mg/kg）在该模型上的抗抑郁效应。以ELISA或放免法检测发现,急性给予YL-IPA08（3,10mg/kg,po）使强迫性游泳后大鼠血清孕烯醇酮或孕酮含量显著增加。结论 YL-IPA08在动物模型上具有抗抑郁作用,该作用可能与激活TSPO,促进神经类固醇生物合成有关。 展开更多
关键词 YL-IPA08 转位蛋白(18ku) 抑郁 神经类固醇
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TSPO介导YL-IPA08抗创伤后应激障碍作用的药理学研究
4
作者 尚超 郭颖 +6 位作者 丁振春 房鑫鑫 陈小飞 孙立君 朱冉 张黎明 李云峰 《军事医学》 CSCD 北大核心 2017年第11期898-901,937,共5页
目的利用基因敲除动物研究18ku转位蛋白(TSPO)在YL-IPA08抗创伤后应激障碍(PTSD)中的作用并探讨其潜在药理学靶标价值。方法采用PCR法对TSPO野生型(WT)和敲除型(KO)小鼠进行基因分型鉴定。采用公认的小鼠足底电击PTSD模型,以开场实验评... 目的利用基因敲除动物研究18ku转位蛋白(TSPO)在YL-IPA08抗创伤后应激障碍(PTSD)中的作用并探讨其潜在药理学靶标价值。方法采用PCR法对TSPO野生型(WT)和敲除型(KO)小鼠进行基因分型鉴定。采用公认的小鼠足底电击PTSD模型,以开场实验评价小鼠自发活动,以僵住时间检测评价小鼠PTSD样恐惧行为。结果基因型鉴定证实,与TSPO WT小鼠相比,TSPO KO小鼠不含完整可表达的TSPO基因,且TSPO敲除不影响小鼠的自发活动。PTSD模型建立(第-1天~第0天)后第1、5、16天,模型组小鼠的僵住时间显著增加,TSPO敲除不影响模型小鼠的这一改变;模型建立后连续8 d(第0天~第7天)灌胃给予TSPO选择性激活剂YL-IPA08(0.3 mg/kg,1次/d)或阳性药舍曲林(15 mg/kg,1次/d)可显著降低WT模型小鼠的僵住时间,表现出显著的抗PTSD作用,而在KO小鼠上无此作用。结论首次发现TSPO WT与KO小鼠在PTSD模型中表现出相同的敏感性(即PTSD样行为表型相同),但TSPO介导了YL-IPA08的抗PTSD作用。该研究为TSPO的潜在药理学靶标价值提供了直接证据。 展开更多
关键词 18 ku转位蛋白 YL-IPA08 基因敲除 创伤后应激障碍 药理学靶标
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18ku转位蛋白选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用
5
作者 蒋湘云 张黎明 +7 位作者 夏登云 孙树峥 李雷 郭颖 龚洁 张有志 王恒林 李云峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期43-50,共8页
目的探讨18 ku转位蛋白TSPO选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用,并研究其可能的作用机制。方法选择性TSPO配体YL-IPA08 1~100 nmol·L^(-1)和(或)TSPO拮抗剂PK11195 100 nmol·L^(-1)预处理小胶质细胞系BV-... 目的探讨18 ku转位蛋白TSPO选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用,并研究其可能的作用机制。方法选择性TSPO配体YL-IPA08 1~100 nmol·L^(-1)和(或)TSPO拮抗剂PK11195 100 nmol·L^(-1)预处理小胶质细胞系BV-2细胞2 h,加入皮质酮200μmol·L^(-1)继续培养24 h,分别用流式细胞术检测细胞凋亡,CCK-8法检测细胞存活,Western蛋白质印迹法检测TSPO蛋白表达水平,ELISA法检测细胞培养上清中四氢孕酮的水平。结果与溶剂对照组相比,YL-IPA08 1~100 nmol·L^(-1)与阳性化合物AC-5216一样能降低皮质酮处理的BV-2细胞的凋亡率(P<0.01),且100 nmol·L^(-1)时作用最为显著,该作用能被PK11195 100 nmol·L^(-1)所拮抗(P<0.05)。细胞活性检测显示,YL-IPA08 100 nmol·L^(-1)时能显著升高细胞活性(P<0.01),PK11195 100 nmol·L^(-1)处理会拮抗该作用(P<0.01)。Western蛋白质印迹和ELISA法结果显示,YL-IPA08 100 nmol·L^(-1)时能显著增加皮质酮处理的BV-2细胞TSPO蛋白的表达(P<0.05)并显著升高培养液中四氢孕酮的水平(P<0.05),PK11195 100 nmol·L^(-1)显著逆转该现象,降低四氢孕酮的水平(P<0.05)。结论 YL-IPA08显著抑制皮质酮诱导BV-2细胞的凋亡,表现出对小胶质细胞的保护作用,该作用与其增加TSPO蛋白的表达、升高四氢孕酮的水平密切相关。 展开更多
关键词 YL-IPA08 18 ku转位蛋白 细胞凋亡 四氢孕酮 BV-2细胞
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