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背根神经节S1PR1在瑞芬太尼诱发切口痛大鼠痛觉过敏中的作用 被引量:1
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作者 李洁 王春艳 +1 位作者 李清 于泳浩 《中华麻醉学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期62-66,共5页
目的评价背根神经节鞘氨醇-1-磷酸-1受体(S1PR1)在瑞芬太尼诱发切口痛大鼠痛觉过敏中的作用。方法取鞘内置管和尾静脉置管成功的雄性SD大鼠48只,体质量260~280 g,2~3月龄,采用随机数字表法分为6组(n=8):对照组(C组)、S1PR1拮抗剂组(F组... 目的评价背根神经节鞘氨醇-1-磷酸-1受体(S1PR1)在瑞芬太尼诱发切口痛大鼠痛觉过敏中的作用。方法取鞘内置管和尾静脉置管成功的雄性SD大鼠48只,体质量260~280 g,2~3月龄,采用随机数字表法分为6组(n=8):对照组(C组)、S1PR1拮抗剂组(F组)、瑞芬太尼组(R组)、瑞芬太尼+S1PR1拮抗剂组组(R+F组)、瑞芬太尼+切口痛组(R+I组)和瑞芬太尼+切口痛+S1PR1拮抗剂组(R+I+F组)。C组尾静脉输注生理盐水0.1 ml·kg^(-1)·min^(-1)60 min;R组尾静脉输注瑞芬太尼1.0μg·kg^(-1)·min^(-1)60 min;F组鞘内注射FTY7203 noml,10 min后尾静脉输注生理盐水1.0μg·kg^(-1)·min^(-1)60 min;R+F组鞘内注射FTY7203 nmol,10 min后尾静脉输注瑞芬太尼1.0μg·kg^(-1)·min^(-1)60 min;R+I组建立切口痛模型的同时尾静脉输注瑞芬太尼1.0μg·kg^(-1)·min^(-1)60 min;R+I+F组鞘内注射FTY7203 nmol,10 min后建立切口痛模型,同时尾静脉注射瑞芬太尼1.0μg·kg^(-1)·min^(-1)60 min。于输注瑞芬太尼或生理盐水前24 h和停止输注后2、6、24、48 h(T_(1~4))时测定机械缩足反应阈(MWT)和热缩足潜伏期(TWL)。最后1次测定痛阈后处死大鼠,取L4~6节段背根神经节,分别采用Western blot和q-PCR法测定S1PR1、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、白细胞介素1β(IL-1β)和谷氨酸转运体-1(GLT-1)及其mRNA的表达水平。结果与C组比较,R组和RI组T1~4时MWT降低,TWL缩短,背根神经节S1PR1、NLRP3、IL-1β及其mRNA表达上调,GLT-1表达及其mRNA下调(P<0.05),F组上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。与R组比较,R+I组T1~4时MWT降低,TWL缩短,背根神经节S1PR1、NLRP3、IL-1β及其mRNA表达上调,GLT-1表达及其mRNA下调,R+F组T1~4时MWT升高,TWL延长,背根神经节S1PR1、NLRP3、IL-1β及其mRNA表达下调,GLT-1及其mRNA表达上调(P<0.05)。与R+I组比较,R+I+F组T1~4时MWT升高,TWL延长,背根神经节S1PR1、NLRP3、IL-1β及其mRNA表达下调,GLT-1及其mRNA表达上调(P<0.05)。结论瑞芬� 展开更多
关键词 瑞芬太尼 痛觉过敏 疼痛 手术后 鞘氨醇-1-磷酸-1受体 神经节
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新型鞘氨醇-1-磷酸受体选择性激动剂的研究进展 被引量:4
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作者 高一军 李松 +1 位作者 郑志兵 王晓奎 《国际药学研究杂志》 CAS CSCD 2013年第2期150-155,共6页
自芬戈莫德(fingolimod,FTY720)发现以来,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体受到研究者的广泛关注,但是在S1P受体的5种亚型(S1P1~S1P5)中,只有S1P1受体的激动剂可通过控制淋巴细胞的迁移而产生较强的免疫抑制效应。因此,寻找S1P1受体选择性激动剂... 自芬戈莫德(fingolimod,FTY720)发现以来,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体受到研究者的广泛关注,但是在S1P受体的5种亚型(S1P1~S1P5)中,只有S1P1受体的激动剂可通过控制淋巴细胞的迁移而产生较强的免疫抑制效应。因此,寻找S1P1受体选择性激动剂,并研究其构效关系,具有非常重要的意义。本文主要对4类新型的S1P1受体激动剂的研究现状及构效关系进行综述。 展开更多
关键词 鞘氨醇-1-磷酸-1受体 激动剂 构效关系
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S1P1调节剂IMMH002对自身免疫性肝炎的治疗作用及机制研究
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作者 张春雨 向楠 +3 位作者 李树颖 陈晓光 金晶 梁泰刚 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第12期3608-3618,共11页
本研究采用植物凝集素刀豆球蛋白A (concanavalin A, ConA)诱导的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)小鼠模型,评价和探索选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1, S1P1)调节剂IMMH002{2-氨基-2... 本研究采用植物凝集素刀豆球蛋白A (concanavalin A, ConA)诱导的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)小鼠模型,评价和探索选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1, S1P1)调节剂IMMH002{2-氨基-2-(2-(4'-(2-乙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇}的药效及作用机制。实验方案按照中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物伦理委员会指导政策严格执行(批准号:00004046)。雄性ICR小鼠预防性给予药物4天后,尾静脉注射ConA蛋白诱导自身免疫性肝炎,对小鼠肝功能、肝组织病理及外周血五分类进行检测,并对免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)、炎症因子、T细胞分布和炎症通路等进行研究。结果显示, IMMH002可以明显降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶等肝功能指标,减轻肝脏组织炎症和损伤性坏死程度,降低血清中IgG含量,并降低白介素6 (interleukin 6, IL-6)、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素1β(interleukin 1β, IL-1β)、干扰素γ (interferon γ, IFN-γ)等炎症因子的表达,促进T淋巴细胞归巢,下调肝脏组织和细胞炎症模型中核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)、IκB激酶β (IκB kinase β, IKKβ)及核因子抑制蛋白α (nuclear factor inhibitor protein-α, IκBα)磷酸化蛋白的表达。综上, IMMH002可以显著缓解ConA蛋白诱导的小鼠自身免疫性肝炎,具有广泛的抗炎、抗损伤坏死的作用,为临床治疗AIH奠定理论基础。 展开更多
关键词 自身免疫性肝炎 鞘氨醇-1-磷酸1型受体 2-氨基-2-(2-(4'-(2-乙基噁唑-4-基)-[1 1'-联苯]-4-基)乙基)丙烷-1 3-二醇 肝损伤 淋巴细胞归巢
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S1PR1基因慢病毒转染对EAE小鼠调节性T细胞及IL-17、IFN-γ水平的影响 被引量:3
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作者 张瑶 李作孝 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第11期1305-1309,共5页
目的:观察经外周转染S1PR1基因慢病毒(LV-S1PR1)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠调节性T细胞比例及IL-17、IFN-γ水平的影响。方法:将30只健康雌性C57BL/6小鼠随机分为空白对照组、EAE模型组、LV-S1PR1转染组,后两组建立EAE模型,LV... 目的:观察经外周转染S1PR1基因慢病毒(LV-S1PR1)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠调节性T细胞比例及IL-17、IFN-γ水平的影响。方法:将30只健康雌性C57BL/6小鼠随机分为空白对照组、EAE模型组、LV-S1PR1转染组,后两组建立EAE模型,LV-S1PR1转染组经尾静脉注射LV-S1PR1。每日进行神经功能缺损评分;免疫印迹法(Western blot)检测外周血S1PR1表达水平;ELISA法检测外周血1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平以及脊髓组织IL-17、IFN-γ水平;流式细胞术检测脾脏中调节性T细胞的比例。结果:与EAE模型组相比较,LV-S1PR1转染组神经功能缺损症状改善;外周血S1PR1表达增加( P <0.05);外周血S1P水平、脾脏中调节性T细胞比例及脊髓组织中IL-17和IFN-γ水平降低( P <0.05)。结论:经外周转染LV-S1PR1可以改善EAE小鼠的发病,其防治作用机制可能与上调外周S1PR1的表达,降低外周S1P水平,使T细胞迁移受阻有关。 展开更多
关键词 S1PR1慢病毒 实验性自身免疫性脑脊髓炎 1-磷酸鞘氨醇 鞘氨醇-1-磷酸1型受体 小鼠
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新型前药类S1P1激动剂Syl978的药理活性 被引量:3
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作者 金晶 汪小涧 +3 位作者 周琬琪 薛妮娜 尹大力 陈晓光 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第3期358-361,共4页
通过对新型免疫抑制剂芬戈莫德(FTY720)的结构改造获得具有全新结构的选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)前药类激动剂Syl978。体外S1P受体激动试验表明:其活性磷酸酯形式Syl978-P对S1P1受体具有显... 通过对新型免疫抑制剂芬戈莫德(FTY720)的结构改造获得具有全新结构的选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)前药类激动剂Syl978。体外S1P受体激动试验表明:其活性磷酸酯形式Syl978-P对S1P1受体具有显著的激动活性,而对于鞘氨醇-1-磷酸3型受体(S1P3)的激动作用较弱,显示良好的受体激动选择性。单次灌胃分别给予SD大鼠0.3,1,3 mg/kg的Syl978都能够显著降低动物外周血淋巴细胞水平,且显示出良好的量效关系。单次灌胃给予SD大鼠10 mg/kg的Syl978对大鼠心率并没有明显影响。研究结果表明,Syl978具有较好的体内外生物活性,具有开发成为治疗自身免疫性疾病药物的良好前景。 展开更多
关键词 鞘氨醇-1-磷酸1型受体 激动剂 Syl978 芬戈莫德 药理活性
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鞘氨醇-1-磷酸-1型受体选择性配体研究进展 被引量:1
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作者 李忠堂 从玉文 +1 位作者 张庆林 杨日芳 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第7期802-810,818,共10页
本文主要从鞘氨醇-1-磷酸1型受体(S1P1R)选择性配体结构分类的角度,综述了S1P1R配体的研究进展;结合近几年已经入临床试验的S1P1R选择性调节剂,加入了在相关治疗领域的应用,特别是用于流感病毒引发的肺部炎症;从受体结构出发,讨论了S1P1... 本文主要从鞘氨醇-1-磷酸1型受体(S1P1R)选择性配体结构分类的角度,综述了S1P1R配体的研究进展;结合近几年已经入临床试验的S1P1R选择性调节剂,加入了在相关治疗领域的应用,特别是用于流感病毒引发的肺部炎症;从受体结构出发,讨论了S1P1R配体的构效关系,并展望S1P1R选择性配体药物的开发前景。 展开更多
关键词 鞘氨醇-1-磷酸1受体 选择性配体 构效关系 免疫抑制 多发性硬化
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选择性S1P_1激动剂SEW-2871促进胃癌的进展研究
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作者 黄波 周玉静 +4 位作者 郭枫 肖丽丽 赵春娜 李林 张丽丽 《中国实用医药》 2018年第26期196-197,共2页
目的探讨分析选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(S1P_1)激动剂SEW-2871促进胃癌的进展研究。方法 28只产生异种移植小鼠模型,使用SEW-2871进行预处理,采用选择性S1P_1激动剂激活S1P_1信号传导,并利用流式细胞术分析分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)... 目的探讨分析选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(S1P_1)激动剂SEW-2871促进胃癌的进展研究。方法 28只产生异种移植小鼠模型,使用SEW-2871进行预处理,采用选择性S1P_1激动剂激活S1P_1信号传导,并利用流式细胞术分析分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),使用定量实时聚合酶链式反应评估肿瘤细胞的趋化因子表达,使用Transwell小室评估骨髓来源抑制性细胞(MDSC)迁移。分析选择性S1P_1激动剂在肿瘤细胞中趋化因子的表达,评价选择性S1P_1激动剂对SEW-2871胃癌细胞的生物学调控作用。结果 SEW-2871处理的小鼠细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤功能受损,与处理前的小鼠模型相比抗肿瘤的作用要弱,但经过S1P_1特异性激动剂对T淋巴细胞抗肿瘤的调控作用,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)0.1~2.5μmol/L作用于T淋巴细胞6.0 h,可促进细胞活化,且呈现量效关系,在S1P 1.0μmol/L剂量时作用效果达到峰值。对小鼠模型在使用S1P_1特异性激动剂前,T淋巴细胞受损的比例为32.8%,在使用S1P 1.0μmol/L预处理细2.0 h后,T淋巴细胞受损的比例下降到了14.6%。结论 S1P_1激动剂可以促进细胞存活,提高TIL的抗肿瘤功能。 展开更多
关键词 胃癌 鞘氨醇-1-磷酸1型受体 骨髓来源抑制性细胞 微环境 免疫抑制
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新型S1P1受体激动剂Syl948抗皮肤移植排斥反应研究
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作者 金晶 张海婧 +3 位作者 汪小涧 周琬琪 尹大力 陈晓光 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第5期627-631,共5页
Syl948是通过化学合成获得的一种全新结构的选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)前药类激动剂。体外HTRF-IP1(homogeneous time-resolved fluorescence-IP1)检测显示,其活性磷酸酯形式Syl948-P对S1P1... Syl948是通过化学合成获得的一种全新结构的选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)前药类激动剂。体外HTRF-IP1(homogeneous time-resolved fluorescence-IP1)检测显示,其活性磷酸酯形式Syl948-P对S1P1具有较强的激动活性[EC50:(83±16)nmol·L-1],而对S1P3激动作用较弱[EC50:(1 026±90)nmol·L-1],表明其具有良好的受体激动选择性。体内生物活性研究表明,单次灌胃给予SD大鼠Syl948(10 mg·kg-1)能够显著降低动物外周血淋巴细胞水平,最大淋巴细胞降低百分率为63%,与相同剂量的阳性药芬戈莫德(fingolimod,FTY720)作用强度相当(以克分子剂量比较)。单次灌胃给予SD大鼠Syl948(10 mg·kg-1),对大鼠心率没有明显影响,优于阳性药FTY720。每天灌胃给予小鼠Syl948(2或4 mg·kg-1)能够显著延长小鼠皮肤移植模型中移植皮片的存活时间。上述研究结果提示,Syl948具有较强的抗皮肤移植排斥反应活性,且无减缓心率的不良反应。 展开更多
关键词 鞘氨醇-1-磷酸1型受体激动剂 移植排斥反应 Syl948
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连翘苷调节SphK1/S1P/S1PR1信号通路对流感病毒肺炎大鼠肺损伤的影响 被引量:1
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作者 刘海燕 付明月 +1 位作者 孙海珍 曾玉英 《中国临床药理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期378-382,共5页
目的 探究连翘苷(KD-1)对流感病毒肺炎大鼠肺损伤的影响以及对鞘氨醇激酶1(SphK1)/1-磷酸鞘氨醇(S1P)/鞘氨醇1磷酸酯受体1(S1PR1)信号通路的调节机制。方法 将Wistar雄性大鼠分为对照组(灌胃等量0.9%NaCl)、模型组(灌胃等量0.9%NaCl)、... 目的 探究连翘苷(KD-1)对流感病毒肺炎大鼠肺损伤的影响以及对鞘氨醇激酶1(SphK1)/1-磷酸鞘氨醇(S1P)/鞘氨醇1磷酸酯受体1(S1PR1)信号通路的调节机制。方法 将Wistar雄性大鼠分为对照组(灌胃等量0.9%NaCl)、模型组(灌胃等量0.9%NaCl)、阳性药物组(灌胃0.02 g·kg^(-1)利巴韦林)、PF-543组(灌胃10 mg·kg^(-1)SphK1抑制药PF-543 Citrate)和低、高剂量实验组(分别灌胃6.5、13 mg·kg^(-1)KD-1)。除对照组外,其余各组大鼠用流感病毒滴鼻建立流感病毒感染肺炎模型。测量大鼠的肺指数,用苏木精-伊红(HE)染色法观察大鼠肺组织的病理损伤情况,用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6的含量,用蛋白质印迹法检测大鼠肺组织中SphK1、S1P、S1PR1蛋白的表达水平。结果 低、高剂量实验组和PF-543组、阳性药物组、模型组、对照组的肺指数分别为(7.62±0.51)、(5.34±0.46)、(6.53±0.52)、(5.48±0.43)、(12.46±0.87)和(4.41±0.32)mg·g^(-1),IL-1β含量分别为(47.26±2.05)、(25.18±1.58)、(35.75±1.50)、(27.31±1.67)、(62.37±2.51)和(13.28±1.04)ng·L^(-1),TNF-α含量分别为(76.58±4.73)、(51.82±3.90)、(64.81±4.15)、(53.06±3.86)、(98.47±4.92)和(42.71±3.52)ng·L^(-1),IL-6含量分别为(57.62±4.29)、(39.06±3.86)、(48.75±3.83)、(41.23±3.61)、(76.92±5.24)和(28.56±3.17)ng·L^(-1),SphK1蛋白相对表达水平分别为1.07±0.08、0.51±0.04、0.65±0.05、0.53±0.04、1.28±0.09和0.36±0.03,S1P蛋白相对表达水平分别为1.21±0.10、0.57±0.05、0.73±0.06、0.58±0.05、1.39±0.11和0.39±0.03,S1PR1蛋白相对表达水平分别为0.45±0.03、0.83±0.07、0.64±0.05、0.81±0.07、0.28±0.02和1.03±0.07。模型组的上述指标与对照组比较,低、高剂量实验组、PF-543组、阳性药物组的上述指标与模型组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 KD-1可能通过抑制SphK1/ 展开更多
关键词 连翘苷 鞘氨醇激酶1/1-磷酸鞘氨醇/鞘氨醇1磷酸受体1信号通路 流感病毒 肺炎 肺损伤
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