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靶向AMPK：增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略
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作者 朱海波 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第B11期16-17,共2页
目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓... 目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据.方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流（即胆固醇逆转运）功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程.采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白--腺苷三磷酸结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transportA1,ABCA1）蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子--核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关.结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关.体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力.放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用.体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型� 展开更多
关键词 靶向ampk 高密度脂蛋白 血管保护 巨噬细胞 新药研发
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