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重组细菌多药外排泵AcrAB-TolC的转运功能和动态组装
1
作者 蒋嘉峰 肖澜 +2 位作者 谢浩 沈雷 陈自忍 《微生物学通报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第11期4617-4628,共12页
【背景】多药外排泵多以膜蛋白复合体形式存在,是导致细菌耐药性的重要原因。外排泵的转运功能和组装过程对于细菌耐药性和药物研发具有重要意义。【目的】以多药外排泵耐药结节细胞分化家族(resistance-nodulation-division family,RND... 【背景】多药外排泵多以膜蛋白复合体形式存在,是导致细菌耐药性的重要原因。外排泵的转运功能和组装过程对于细菌耐药性和药物研发具有重要意义。【目的】以多药外排泵耐药结节细胞分化家族(resistance-nodulation-division family,RND)的重要成员AcrAB-TolC复合体为对象,研究其转运活性和体外组装特性。【方法】基于大肠杆菌AcrAB-TolC复合体基因序列,分别构建含有acrA、acrB、tolC基因的重组质粒,表达和纯化复合体各亚基,利用荧光光谱、等温滴定量热法(isothermal titration calorimetry,ITC)等技术分析复合体及亚基的转运功能、亚基与底物的相互作用,以及亚基间的相互作用和动态装配。【结果】实现了AcrAB-TolC复合体各组分的表达和纯化(纯度>98%),证实表达有各组分的活细胞提高了对于溴化乙锭(ethidium bromide,EB)的转运活性,并发现群体感应效应信号分子N-hexanoyl-L-homoserine lactone(C6-HSL)能够抑制AcrB、TolC对于EB的转运活性。ITC结果进一步证实了C6-HSL与AcrB、TolC的相互作用。ITC结果还显示AcrA分别与AcrB、TolC之间存在明显的相互作用,而AcrB与TolC之间无明显的相互作用。在体外装配实验中观测到AcrAB-TolC亚基的单分子荧光强度随时间增加,证实了复合体亚基在膜上的动态组装过程。【结论】实现了AcrAB-TolC外排泵及亚基的表达和纯化,证实了AcrAB-TolC对底物的转运活性及与底物的相互作用,观察到AcrAB-TolC的动态组装过程。以上结果为研究多药外排泵导致的细菌耐药性及抗菌策略具有重要意义。 展开更多
关键词 细菌耐药性 耐药结节细胞分化家族 AcrAB-TolC C6-HSL 等温滴定量热法 荧光 动态组装
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新型可移动RND家族外排泵TMexCD-TOprJ的研究进展
2
作者 孙敬都 贾程皓 +2 位作者 唐标 赵国屏 乐敏 《微生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第11期4101-4117,共17页
抗生素被认为是现代医学的基石之一,但包括抗生素在内抗菌药物的滥用也加速了可抵抗多种抗菌药物“超级细菌”的出现。耐药基因是导致细菌产生耐药性的关键因素,可通过质粒、转座子(transposon,Tn)、插入序列(insertion sequence,IS)等... 抗生素被认为是现代医学的基石之一,但包括抗生素在内抗菌药物的滥用也加速了可抵抗多种抗菌药物“超级细菌”的出现。耐药基因是导致细菌产生耐药性的关键因素,可通过质粒、转座子(transposon,Tn)、插入序列(insertion sequence,IS)等可移动元件(mobile genetic elements,MGEs)进行水平转移,严重威胁公共卫生安全。近年来,面对碳青霉烯类药物和多黏菌素耐药性的暴发,替加环素被视为人类面临多重耐药细菌感染的最后一道防线。近期发现了一种主要存在于质粒上的新型可移动外排泵基因簇tmexCD-toprJ,可编码耐药结节细胞分化家族(resistance-nodulation-cell division,RND)外排泵,排出菌体内包括替加环素在内的多种抗生素,大幅提升了细菌的耐药性。tmexCD-toprJ基因簇可以随质粒等可移动元件进行水平转移,已经传播至人、动物和环境中,给公共卫生健康造成了严重威胁。然而,目前人们对于其具体结构和功能作用机制等研究仍不透彻。本文系统总结tmexCD-toprJ耐药基因的分布特征、传播机制及外排泵结构等研究现状,并基于同一健康(One Health)理念提出了阻遏其扩散的措施,为减缓tmexCD-toprJ传播提供科学依据。 展开更多
关键词 替加环素 耐药结节细胞分化家族外排泵 tmexCD-toprJ 耐药基因 水平传播
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革兰氏阴性菌AcrAB-TolC多药外排泵结构数据对抑制剂研发的启示 被引量：1
3
作者 顾容兆 郑威 石小东 《微生物学通报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第5期1863-1873,共11页
革兰氏阴性菌的多重耐药性已成为全球广泛聚焦的问题。近年研究发现,耐药结节细胞分化(resistance-nodulation-cell division,RND)家族外排泵的过表达,与革兰氏阴性菌的多重耐药性密切相关。在RND家族中,广泛存在于革兰氏阴性菌中的AcrA... 革兰氏阴性菌的多重耐药性已成为全球广泛聚焦的问题。近年研究发现,耐药结节细胞分化(resistance-nodulation-cell division,RND)家族外排泵的过表达,与革兰氏阴性菌的多重耐药性密切相关。在RND家族中,广泛存在于革兰氏阴性菌中的AcrAB-TolC外排泵被认为是导致多重耐药性的主要原因之一。为了开发有效的抑制剂,需要对AcrAB-TolC外排泵的结构有一个清晰的认识。以往对该外排泵结构的研究主要局限于体外采用X射线晶体学技术或冷冻电镜单颗粒分析技术来解析其单个组分或全泵的结构。细胞冷冻电子断层扫描技术为揭示AcrAB-TolC外排泵在天然细胞膜环境中的组装和运行机制提供了新的见解,本文综述了AcrAB-TolC不同层级的结构数据在研发外排泵抑制剂方面的贡献。 展开更多
关键词 多重耐药 耐药结节细胞分化家族外排泵 AcrAB-TolC 外排泵抑制剂
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耐药结节细胞分化超家族介导鲍曼不动杆菌替加环素耐药机制研究 被引量：9
4
作者 张心宇 杜雪飞 +1 位作者 邹桂玲 姜晓峰 《检验医学》 CAS 2020年第1期56-62,共7页
目的分析耐药结节细胞分化超家族(RND)外排泵介导多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)对替加环素敏感性降低的机制。方法收集20152018年哈尔滨医科大学附属第四医院替加环素不敏感的鲍曼不动杆菌21株及MDR-AB替加环素敏感株39株。以微量肉汤... 目的分析耐药结节细胞分化超家族(RND)外排泵介导多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)对替加环素敏感性降低的机制。方法收集20152018年哈尔滨医科大学附属第四医院替加环素不敏感的鲍曼不动杆菌21株及MDR-AB替加环素敏感株39株。以微量肉汤稀释法为标准方法,以替加环素不敏感菌株[最小抑菌浓度(MIC)≥2μg/mL]为实验组,替加环素敏感菌株(MIC≤1μg/mL)为对照组。采用聚合酶链反应(PCR)检测鲍曼不动杆菌替加环素敏感性降低相关的RND基因adeB、adeG和adeJ,及其上游调控基因adeS、baeR和baeS,并对adeS扩增产物进行测序,查找插入序列。采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测实验组和对照组外排泵adeABC、adeFGH、adeIJK、adeRS和baeRS的转录水平并进行比较。结果微量肉汤稀释法确证有12株MDR-AB为替加环素不敏感株,与替加环素敏感性降低相关的RND基因检出率为100%,且在2株菌株中发现了adeS的ISAbaⅠ插入序列。实验组有3株菌株adeABC表达较对照组明显升高,分别为标准菌株鲍曼不动杆菌(ATCC 19606)的3.3、3.5和2.7倍;有1株菌株adeFGH表达量升高明显;adeIJK、adeRS和baeRS表达量在部分菌株中稍有上调。结论RND外排泵介导的MDR-AB对替加环素敏感性降低与adeABC和adeFGH高表达密切相关,adeABC高表达可能与其上游调控基因adeS中存在ISAbal插入突变有关,但不排除其他替加环素耐药机制的存在。 展开更多
关键词 鲍曼不动杆菌 多重耐药 替加环素 耐药结节细胞分化超家族
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耐药结节细胞分化超家族外排泵介导碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制的研究 被引量：3
5
作者 沈晓强 陈琼 +2 位作者 周华 蒋琰 俞云松 《中华临床感染病杂志》 CAS 2014年第5期387-392,共6页
目的 研究碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌中耐药结节细胞分化超家族（RND）外排泵介导菌株对替加环素敏感性降低的机制.方法 连续收集2010年7个省市16家医院鲍曼不动杆菌631株.采用PCR检测oxa-51和oxa-23基因,并对菌株进行多位点序列分型（... 目的 研究碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌中耐药结节细胞分化超家族（RND）外排泵介导菌株对替加环素敏感性降低的机制.方法 连续收集2010年7个省市16家医院鲍曼不动杆菌631株.采用PCR检测oxa-51和oxa-23基因,并对菌株进行多位点序列分型（MLST）.用纸片药敏法检测β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、碳青霉烯类抗生素、替加环素和多黏菌素的抑菌圈直径.对替加环素抑菌圈直径≤12 mm的菌株采用E-test法检测替加环素最小抑菌浓度（MIC）.使用外排泵抑制剂1-（1-萘甲基）哌嗪（NMP）检测操纵子基因中adeB、adeG和adeJ的表达,确定外排泵抑制剂抑制表型的分布.选取对替加环素和碳青霉烯类均耐药,且具有外排泵抑制剂抑制表型的菌株作为实验组;对替加环素敏感而对碳青霉烯类耐药的菌株作为对照组,并以对替加环素敏感的ATCC1 9606菌株作为标准菌株.采用实时荧光定量PCR （qPCR）检测实验组和对照组外排泵adeABC、adeFGH和adelJK的转录水平并进行比较.采用PCR法对adeR、adeS和adeL进行全基因长度测序,查找突变位点或插入序列.结果 631株鲍曼不动杆菌中,共筛选出32株对替加环素敏感性降低的碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌,其中8株具有外排泵抑制剂抑制表型.同时选取对替加环素敏感而对碳青霉烯类耐药的4株作为对照组.实验组A518、Z1219和A527菌株adeABC表达明显增高,分别是标准株ATCC19606的13,5和7倍;adeFGH和adeIJK表达量在部分菌株中稍有上调.对照组A207和A1731菌株在转录水平未检测到adeABC,其他菌株adeABC、adeFGH和adeIJK表达没有上调.在adeR和adeS分别发现多态性位点E220K和A130D.在adeABC高表达菌株中发现了adeS的ISAbal插入突变.adeL中未发现突变位点.结论 adeABC高表达在碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌替加环素耐药机制中发挥重要作用,主要是调控基因adeS中存在ISAbal插 展开更多
关键词 鲍氏不动杆菌 抗药性 多药 耐药结节细胞分化超家族 替加环素
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