目的探索肌萎缩侧索硬化症(ALS)中编码结合泛素并调节核因子激活信号通路多功能蛋白(SQSTM1)基因突变患者的表型特征。方法对15例家族性ALS(FALS)先证者和275例散发性ALS(SALS)患者SQSTM1全部外显子进行二代测序,所得变异根据美国ACMG...目的探索肌萎缩侧索硬化症(ALS)中编码结合泛素并调节核因子激活信号通路多功能蛋白(SQSTM1)基因突变患者的表型特征。方法对15例家族性ALS(FALS)先证者和275例散发性ALS(SALS)患者SQSTM1全部外显子进行二代测序,所得变异根据美国ACMG指南进行致病性分析,检索Pubmed、Medline及Web of Science文献数据库中已报道的SQSTM1突变的ALS患者,对SQSTM1突变的ALS患者的表型进行综述。结果(1)290例中,3例SALS患者分别携带1个SQSTM1杂合错义突变,即c.653G>A,p.G218D、c.655G>A,p.A219T和c.923C>T,p.P308L。其中c.923C>T,p.P308L为已报道的致病突变,患者临床表现为单纯ALS不伴认知功能障碍,其他2个位点为非致病性。(2)检索数据库并进行文献综述,共发现71例SQSTM1突变的ALS患者。SQSTM1基因在FALS的突变率约2.70%,其中高加索人群2.89%,亚洲人群尚未见报道;SQATM1基因在SALS的突变率约1.3%,其中高加索人群1.5%,亚洲人群1.09%。SQSTM1突变主要有错义突变(66/71)、剪切突变(2/71)、内含子缺失(1/71)和缺失突变(2/71)。71例中有56例具有详细临床表型,其中经典ALS 22例、进行性延髓麻痹(PBP)11例、连枷臂综合征(FAS)2例、连枷腿综合征(FLS)7例、进行性脊肌萎缩症(PMA)2例,共患额颞叶痴呆(FTD)/帕金森病(PD)、佩吉特氏骨病(PDB)7例。从突变方式看,剪切突变的临床表型相对较轻、生存期较长,经典ALS的临床表型异质性大。SQSTM1高频突变位点是p.A33V(7/71)、p.K238E(6/71)、p.L238G(7/71)和p.P392L(7/71),同一位点的临床表型差异也很大。结论SQSTM1在家族性、散发性ALS中以及不同种族中的突变率存在差异,其临床表型异质性较大;SQSTM1突变可导致多系统蛋白病(MSP)。本研究发现1例ALS携带SQSTM1基因突变,该位点(p.P308L)在ALS中为首次报道。展开更多
文摘目的探索肌萎缩侧索硬化症(ALS)中编码结合泛素并调节核因子激活信号通路多功能蛋白(SQSTM1)基因突变患者的表型特征。方法对15例家族性ALS(FALS)先证者和275例散发性ALS(SALS)患者SQSTM1全部外显子进行二代测序,所得变异根据美国ACMG指南进行致病性分析,检索Pubmed、Medline及Web of Science文献数据库中已报道的SQSTM1突变的ALS患者,对SQSTM1突变的ALS患者的表型进行综述。结果(1)290例中,3例SALS患者分别携带1个SQSTM1杂合错义突变,即c.653G>A,p.G218D、c.655G>A,p.A219T和c.923C>T,p.P308L。其中c.923C>T,p.P308L为已报道的致病突变,患者临床表现为单纯ALS不伴认知功能障碍,其他2个位点为非致病性。(2)检索数据库并进行文献综述,共发现71例SQSTM1突变的ALS患者。SQSTM1基因在FALS的突变率约2.70%,其中高加索人群2.89%,亚洲人群尚未见报道;SQATM1基因在SALS的突变率约1.3%,其中高加索人群1.5%,亚洲人群1.09%。SQSTM1突变主要有错义突变(66/71)、剪切突变(2/71)、内含子缺失(1/71)和缺失突变(2/71)。71例中有56例具有详细临床表型,其中经典ALS 22例、进行性延髓麻痹(PBP)11例、连枷臂综合征(FAS)2例、连枷腿综合征(FLS)7例、进行性脊肌萎缩症(PMA)2例,共患额颞叶痴呆(FTD)/帕金森病(PD)、佩吉特氏骨病(PDB)7例。从突变方式看,剪切突变的临床表型相对较轻、生存期较长,经典ALS的临床表型异质性大。SQSTM1高频突变位点是p.A33V(7/71)、p.K238E(6/71)、p.L238G(7/71)和p.P392L(7/71),同一位点的临床表型差异也很大。结论SQSTM1在家族性、散发性ALS中以及不同种族中的突变率存在差异,其临床表型异质性较大;SQSTM1突变可导致多系统蛋白病(MSP)。本研究发现1例ALS携带SQSTM1基因突变,该位点(p.P308L)在ALS中为首次报道。
