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盐酸羟哌吡酮对脂多糖诱导小鼠抑郁样和焦虑样行为的改善作用及对BV2细胞抗炎作用相关机制 被引量：1
1
作者 常海霞 崔林雨 +2 位作者 李云峰 代威 张继国 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2023年第10期725-732,共8页
目的评价抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁样和焦虑样行为的作用及对LPS诱导的BV2细胞炎症因子转录水平的影响。方法①将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+YL-0919组和模型+YL-0919+B... 目的评价抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁样和焦虑样行为的作用及对LPS诱导的BV2细胞炎症因子转录水平的影响。方法①将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+YL-0919组和模型+YL-0919+BD1047(Sigma-1受体拮抗剂)组,在实验第1天和第6天分别ip给予小鼠LPS 0.5 mg·kg^(-1),并于第2~6天每天2次ig给予YL-09192.5 mg·kg^(-1),或同时每天1次伴随ip给予BD10474 mg·kg^(-1)。以开场实验评价小鼠自发活动和焦虑样行为,以强迫游泳实验评价小鼠抑郁样行为。Western印迹法检测各组小鼠前额叶皮质NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)和白细胞介素1β(IL-1β)蛋白表达水平。②BV2细胞分为细胞对照组、LPS组(LPS 1 mg·L^(-1)孵育6 h)、LPS+YL-0919组(YL-09192μmol·L^(-1)预处理1 h后加入LPS 1 mg·L^(-1)孵育6 h)和LPS+YL-0919+NE-100组(同时给予YL-09192μmol·L^(-1)和Sigma-1受体拮抗剂NE-10010μmol·L^(-1)预处理1 h后加入LPS 1 mg·L^(-1)孵育6 h),用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测BV2细胞内IL-6和IL-1βmRNA表达水平。结果①与正常对照组相比,LPS模型组小鼠自发活动无显著变化,但开场实验中央区的停留时间和进入中央区次数显著减少(P<0.05,P<0.01),强迫游泳不动时间显著延长(P<0.01),前额叶皮质IL-1β和NLRP3蛋白表达明显上调(P<0.05);与LPS模型组相比,模型+YL-0919组上述变化显著逆转(P<0.05,P<0.01);而该逆转作用可被BD1047所阻断(P<0.05,P<0.01)。②与细胞对照组比较,LPS模型组BV2细胞IL-1β和IL-6 mRNA水平上调(P<0.01);与LPS模型组相比,模型+YL-0919组细胞上述变化显著逆转(P<0.01),该作用可被NE-100所阻断(P<0.05)。结论YL-0919可对抗LPS模型小鼠的焦虑样/抑郁样行为效应,并抑制LPS诱导的BV2细胞炎症因子转录水平的增加,其机制可能由Sigma-1受体介导。 展开更多
关键词 盐酸羟哌吡酮 抑郁 焦虑 炎症 小鼠 BV2细胞 脂多糖
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用五选择连续反应时间任务模型评价咖啡因和盐酸羟哌吡酮对大鼠注意力、行为控制和反应速度的调节作用
2
作者 鲍金豪 常海霞 +3 位作者 黎进峰 房鑫鑫 代威 李云峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2023年第9期664-670,共7页
目的 探究咖啡因(CAF)和盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对大鼠注意力、行为控制和反应速度的影响,并比较二者作用特点。方法 通过训练构建五选择连续反应时间任务(5-CSRTT)大鼠模型,并分为模型对照组、CAF(2.5,5.0,10.0和20.0 mg·kg^(... 目的 探究咖啡因(CAF)和盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对大鼠注意力、行为控制和反应速度的影响,并比较二者作用特点。方法 通过训练构建五选择连续反应时间任务(5-CSRTT)大鼠模型,并分为模型对照组、CAF(2.5,5.0,10.0和20.0 mg·kg^(-1))组和YL-0919(2.5和5.0 mg·kg^(-1))组,分别单次ig给予双蒸水、CAF或YL-0919,以准确率、正确次数、错误次数和遗漏次数评价注意力,以冲动次数和固执次数评价行为控制,以平均正确潜伏期和平均摄食潜伏期评价反应速度。结果 与模型对照组比较,CAF 2.5和5.0 mg·kg^(-1)组大鼠注意力、行为控制能力和反应速度均无明显改变,而10.0和20.0 mg·kg^(-1)组大鼠正确次数显著减少(P<0.01),准确率显著下降(P<0.05);YL-0919 5.0 mg·kg^(-1)组大鼠错误次数显著减少(P<0.05),准确率显著提高(P<0.05),而冲动次数、固执次数、平均正确潜伏期和平均摄食潜伏期无明显变化。结论 YL-0919可显著提高5-CSRTT模型大鼠注意力,且不影响其行为控制和反应速度;而CAF具有减弱注意力和行为控制并增强冲动行为的作用。 展开更多
关键词 盐酸羟哌吡酮 咖啡因 五选择连续反应时间任务 注意力 行为控制 认知
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用皮质酮替代饮水小鼠模型评价盐酸羟哌吡酮的抗抑郁效应及机制
3
作者 房鑫鑫 麻慧 +4 位作者 鲍金豪 王川 李云峰 张黎明 聂晶 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2022年第5期329-337,共9页
目的制备皮质酮(CORT)替代饮水小鼠抑郁样模型,评价盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)的抗抑郁效应及可能机制。方法选用成年雄性C57BL/6小鼠,随机分为正常对照组与CORT替代饮水组,其中正常对照组正常饮水,CORT替代饮水组饮用CORT半琥珀酸酯... 目的制备皮质酮(CORT)替代饮水小鼠抑郁样模型,评价盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)的抗抑郁效应及可能机制。方法选用成年雄性C57BL/6小鼠,随机分为正常对照组与CORT替代饮水组,其中正常对照组正常饮水,CORT替代饮水组饮用CORT半琥珀酸酯水溶液(25 mg·L^(-1))。饲养21 d后进行蔗糖偏好实验(SPT),随后将CORT替代饮水组小鼠随机分为模型组、模型+YL-0919(1.25,2.5和5 mg·kg^(-1))组和模型+氟西汀(Flx,10 mg·kg^(-1))组,慢性ig给药16 d。先后采用旷场实验(OFT)、强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)、新物体识别实验(NORT)、新奇抑制摄食实验(NSFT)和SPT评价YL-0919抗抑郁效应;采用免疫荧光法检测双侧海马齿状回双皮质素(DCX)阳性细胞数;Western印迹法检测双侧海马组织内突触后致密蛋白95(PSD95)表达水平。结果与正常对照组相比,模型组小鼠在FST和TST中的不动时间显著增加(P<0.01),在SPT中蔗糖偏嗜度显著降低(P<0.01),在NSFT中摄食潜伏期显著增加(P<0.01),在OFT中心区累计停留时间明显缩短(P<0.01),在NORT中小鼠物体识别指数显著下降(P<0.01);免疫荧光和Western印迹法检测结果表明,与正常对照组相比,模型组小鼠海马齿状回DCX阳性细胞数显著减少(P<0.05),PSD95表达水平显著下调(P<0.01)。与模型组相比,模型+YL-0919组和模型+Flx组小鼠上述变化均明显逆转(P<0.05)。结论YL-0919慢性给药在CORT替代饮水小鼠抑郁样模型中具有抗抑郁效应,该效应可能与促进海马神经可塑性密切相关。 展开更多
关键词 抑郁症 盐酸羟哌吡酮 皮质酮 海马 神经可塑性
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盐酸羟哌吡酮(YL-0919)通过抑制铁死亡改善大鼠缺血性脑卒中
4
作者 侯晓娟 张悦 +5 位作者 白亚璠 李海龙 杨艺歆 李云峰 麻慧 王恒林 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第11期807-815,共9页
目的 研究盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对缺血性脑卒中(IS)模型大鼠运动功能的改善作用及铁死亡相关机制。方法 选用成年雄性SD大鼠,通过大脑中动脉闭塞(MCAO)手术构建IS模型。实验随机分为假手术组、MCAO组、MCAO+YL-0919(5 mg·kg^... 目的 研究盐酸羟哌吡酮(代号:YL-0919)对缺血性脑卒中(IS)模型大鼠运动功能的改善作用及铁死亡相关机制。方法 选用成年雄性SD大鼠,通过大脑中动脉闭塞(MCAO)手术构建IS模型。实验随机分为假手术组、MCAO组、MCAO+YL-0919(5 mg·kg^(-1))组和MCAO+YL-0919(5 mg·kg^(-1))+铁死亡诱导剂埃拉斯汀(Era,15 mg·kg^(-1))组。给药组造模6 h后首次ip给药,此后每天给药1次。连续给药7~10 d后,通过神经功能评分、粘附物移除实验、平衡木实验、旋转棒实验、旷场实验评价YL-0919对IS后运动功能的影响;连续给药7 d后,通过TTC染色检测脑梗死面积,比色法检测大脑皮质半暗带组织中谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)和亚铁离子(Fe^(2+))的含量,Western印迹法检测大脑皮质半暗带中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、溶质载体家族7成员11(xCT)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)和转铁蛋白受体1(TFR1)蛋白表达水平。结果 与假手术组相比,MCAO组大鼠神经功能评分显著升高(P<0.01),移除时间和首次接触右前爪时间明显延长(P<0.01),通过平衡木时间明显延长(P<0.01),在旋转棒上停留时间显著缩短(P<0.01),在旷场中运动距离明显缩短(P<0.01);脑梗死面积显著增大(P<0.01);皮质半暗带组织中GSH含量显著降低(P<0.01),而MDA和Fe^(2+)含量显著上升(P<0.01),GPX4和xCT蛋白表达水平显著降低(P<0.05),ACSL4和TFR1蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。与MCAO组相比,给予YL-0919后上述变化显著逆转,而同时给予Era和YL-0919时,YL-0919的逆转作用被明显削弱。结论 YL-0919能改善大鼠IS后的运动功能损伤、减少脑梗死面积,其机制可能与抑制大脑皮质细胞铁死亡有关。 展开更多
关键词 盐酸羟哌吡酮(YL-0919) 缺血性脑卒中 运动功能 铁死亡
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基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发 被引量：1
5
作者 李云峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期724-725,共2页
目的自从首个抗抑郁药丙咪嗪上市以来至今已有60年历史,总体是新药物-新理论的循环发展的过程,大体分为有效高毒、有效低毒以及快速低毒3个阶段。本研究拟在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略,为新一代药物研究提供理论... 目的自从首个抗抑郁药丙咪嗪上市以来至今已有60年历史,总体是新药物-新理论的循环发展的过程,大体分为有效高毒、有效低毒以及快速低毒3个阶段。本研究拟在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略,为新一代药物研究提供理论依据。方法和结果 (1)在化学药方面,采用优化的多靶标定向设计策略,发现2个1.1类抗抑郁化学新药并获得国家CFDA批准的Ⅰ~Ⅲ期临床批件,即盐酸羟哌吡酮(YL-0919)和盐酸阿姆西汀(071031B)。羟哌吡酮是原创化学结构的小分子化合物,是5-HT重摄取抑制剂、5-HT1A部分激动剂和5-HT6激动剂,较一线药物具有靶标新颖(国内外尚无同靶标组合的新药上市)、起效迅速、兼有增强认知作用、无性功能障碍等优势。阿姆西汀是具有5-HT/NE重摄取抑制剂作用的全新结构化合物,其具有更强效、肝毒性低和生物利用度高等优点。(2)在中药方面,发现补肾类中药多具有抗抑郁作用,基于此成功研发我国首个中药5类抗抑郁新药巴戟天寡糖胶囊并于2012年上市,其主要成分为菊淀粉型4-7聚寡糖,主要机制是增强神经营养与可塑性。该药是目前唯一以寡糖为主要成分的抗抑郁药,其有效率与化药相当,毒副作用罕有,兼有增强免疫、改善性功能和起效较快等特点,为抑郁症治疗开辟了新的物质类别。结论 (1)基于药理学基础的多靶标同向、多脑区协同和多系统调节设计是实现快速起效抗抑郁重要策略,研发中应注重药物作用特点与优势的早期发现和评价。(2)单胺与非单胺是相互整合的环路,作者提出"单胺-非单胺长程反馈神经环路"潜在候选假说,为新一代快速抗抑郁药研究候选策略的发现提供理论和实验基础。 展开更多
关键词 快速起效 抗抑郁药 盐酸羟哌吡酮(YL-0919) 巴戟天寡糖
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