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弓形虫毒力效应因子ROP18竞争性抑制剂的筛选及亲和活性分析 被引量：3
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作者 邱潇 程允堂 +11 位作者 王利磊 赵桂华 姚营营 徐超 孙慧 刘功振 肖婷 朱嵩 魏庆宽 黄炳成 闫歌 尹昆 《中国病原生物学杂志》 CSCD 北大核心 2019年第3期298-303,310,共7页
目的采用药物靶标虚拟筛选技术筛选靶向弓形虫毒性因子ROP18的小分子竞争性抑制剂,并对中靶小分子进行活性分析。方法通过MOE软件的Structure Prepare完成ROP18三维晶体结构的结构准备;以ATP结合口袋作为筛选起点,分别参考EHT药效团注... 目的采用药物靶标虚拟筛选技术筛选靶向弓形虫毒性因子ROP18的小分子竞争性抑制剂,并对中靶小分子进行活性分析。方法通过MOE软件的Structure Prepare完成ROP18三维晶体结构的结构准备;以ATP结合口袋作为筛选起点,分别参考EHT药效团注释及构建方法,以及TypeⅠ激酶抑制剂药效团特征构建靶向天然配体口袋的药效团;通过Pharmacophore Search导入包含202 919个化合物优势构象的SPECS数据库,通过EHT药效团注释方法进行小分子相似性筛选;筛选的小分子经分子对接和打分函数排序后,对排名前100的分子构象进行SAR分析。结果构建的药效团模型具有4个典型的TypeⅠ激酶抑制剂特征,保证了筛选的多样性和互作特异性;在SPECS数据库中共计通过了1 314个符合该模型的小分子,最终选取了25种活性较高的小分子。这些小分子具有2种母环核心Scaffold骨架聚类,分别命名为ScaffoldⅠ类及ScaffoldⅡ类。另有13种Scaffold各异的化合物类型。结论成功构建了靶向ROP18的ATP-结合口袋的药效团模型,筛选得到25种代表性小分子,形成2种Scaffold聚类及13种多样性骨架结构,为开发新型抗弓形虫病药物先导物奠定了基础。 展开更多
关键词 虚拟筛选 药效团模型 竞争性抑制剂 棒状体蛋白激酶18 弓形虫
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靶向弓形虫毒力决定因子Rop18激酶抑制剂的虚拟筛选 被引量：7
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作者 尹昆 寇景轩 +7 位作者 王利磊 魏庆宽 赵桂华 黄炳成 徐超 李琛琛 朱嵩 闫歌 《中国病原生物学杂志》 CSCD 北大核心 2015年第6期525-530,共6页
目的为开发生物活性高、靶位点专一的新型抗弓形虫病药物先导物,以弓形虫毒力决定因子Rop18为药物靶标,在已构建的激酶抑制剂数据库中虚拟筛选小分子抑制剂。方法Rop18激酶结构域的三维晶体结构下载后经MOE软件预处理,46 741种已公开的... 目的为开发生物活性高、靶位点专一的新型抗弓形虫病药物先导物,以弓形虫毒力决定因子Rop18为药物靶标,在已构建的激酶抑制剂数据库中虚拟筛选小分子抑制剂。方法Rop18激酶结构域的三维晶体结构下载后经MOE软件预处理,46 741种已公开的激酶抑制剂2D结构在ChEMBLdb数据库下载后,通过构象导入搜索化合物优势构象,转换成3D结构。经氨基酸互作和表面电势分析选择合适的抑制剂结合口袋,采用基于配体的药效团构建模式确定靶向配体结合口袋的药效团特征,在构建的数据库中虚拟筛选小分子抑制剂,对符合条件的小分子通过分子对接进行选择和互作模式分析。结果成功构建了包括46 741个已知激酶抑制剂3D结构的数据库,确定了以Rop18的ATP结合口袋作为配体结合位点,构建了保守性药效团模型,模型包括4个氢键受体、1个氢键供体、2个芳香性特征和1个阳离子基团特征,用该药效团在已知激酶抑制剂数据库中共筛选到2 000个符合条件的小分子,经分子对接和打分后,7种小分子被选为具有代表性构型的先导物。结论基于Rop18激酶结构域的三维晶体结构,构建了靶向ATP-结合口袋的药效团模型,筛选得到7种已知的激酶抑制剂,为开发新型抗弓形虫病药物先导化合物提供了具有代表性的分子构型。 展开更多
关键词 棒状体蛋白激酶Rop18 激酶抑制剂 药效团 虚拟筛选
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