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雷公藤多苷与等量雷公藤甲素所致肝脏毒性差异及分子机制探究 被引量：14
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作者 缪莹莹 罗岚 +3 位作者 舒婷 汪豪 江振洲 张陆勇 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第16期3468-3477,共10页
雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤的去皮根部提取的总苷,临床常用于治疗免疫功能异常相关疾病,但具有多器官毒性,其中肝脏毒性显著。为指导雷公藤多苷的临床合理用药和配伍减毒,需对其肝毒性机制和毒性物质基础进行深入研究。高效液相色... 雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤的去皮根部提取的总苷,临床常用于治疗免疫功能异常相关疾病,但具有多器官毒性,其中肝脏毒性显著。为指导雷公藤多苷的临床合理用药和配伍减毒,需对其肝毒性机制和毒性物质基础进行深入研究。高效液相色谱法测得雷公藤多苷中雷公藤甲素质量分数为0.008%,设置雷公藤多苷(GTW 100,150 mg·kg^-1 )和雷公藤甲素(TP 12μg·kg^-1 ,与GTW 150 mg·kg^-1 中TP等量)组,单次灌胃给予Wistar雌性大鼠24 h后,发现GTW 150 mg·kg^-1 组显著升高血清ALT,AST,TBA,TBiL,TG水平,致使肝脏胆管增生,甚至肝细胞凋亡,其急性肝脏毒性作用显著强于TP 12μg·kg^-1 组。GTW可下调BSEP,MRP2,NTCP,OATP mRNA和蛋白表达,致使胆汁酸排泄、重吸收障碍,导致胆汁淤积型肝损伤;并具有一定的肝脏氧化应激诱导损伤作用,表现为SOD1和GPX-1 mRNA表达的显著抑制。MTT法体外筛选结果显示,TP在0.1μmol?L-1即有显著HepG2细胞和LO2细胞增殖抑制作用,表明TP具有最强的细胞毒性。大鼠体内TP动态含量测定显示GTW组在各时间点的血浆TP含量始终高于等量TP组,且t1/2和Tmax明显大于TP高剂量组,提示GTW所含组分可能影响TP代谢。于Caco-2细胞上进行p-糖蛋白底物筛选,发现雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤定碱均能显著抑制Rho123外排,提示其可作为p-糖蛋白底物,可能竞争性抑制TP通过p-糖蛋白向胆汁的外排,导致TP于肝内蓄积,是致使雷公藤多苷所致肝毒性显著强于等量雷公藤甲素的原因之一。 展开更多
关键词 雷公藤多苷 雷公藤甲素 急性肝脏毒性 P-糖蛋白
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