去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

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作者 徐亭亭 张伟 +2 位作者 敖珍 李灵君 吴赟 《生命科学》 CSCD 2024年第2期190-199,共10页

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族... 泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1(USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。 展开更多

关键词 去泛素化酶usp1 信号转导 肿瘤 usp1抑制剂

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去泛素化酶USP14对铁死亡的调控作用

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作者 冯思宁 王丰 《生命的化学》 CAS 2024年第6期987-997,共11页

铁死亡是一种依赖铁的新型非凋亡细胞死亡形式,在调节细胞代谢、细胞命运决定以及疾病的发生和发展中扮演着关键角色。去泛素化酶14(ubiquitin-specific protease 14,USP14)作为泛素-蛋白酶体和自噬途径的重要调节因子,除了参与细胞周... 铁死亡是一种依赖铁的新型非凋亡细胞死亡形式,在调节细胞代谢、细胞命运决定以及疾病的发生和发展中扮演着关键角色。去泛素化酶14(ubiquitin-specific protease 14,USP14)作为泛素-蛋白酶体和自噬途径的重要调节因子,除了参与细胞周期、免疫反应、信号转导等经典生命活动的调节,对铁死亡相关途径的关键蛋白发挥了精细调控作用。USP14作为一个潜在的抗肿瘤药物靶点,目前已经有一系列靶向抑制剂被开发出来。本文主要综述了USP14的活性调控机制、在铁死亡相关疾病中的生理作用以及其小分子抑制剂的研究进展,并对相关研究中的问题和挑战进行了深入探讨,旨在为未来的研究提供新的方向和策略。 展开更多

关键词 去泛素化酶usp14 铁死亡 蛋白酶体 自噬 抑制剂

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脑胶质瘤组织去泛素化酶USP9X表达水平与病人生存预后的关系

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作者 杜蓓 张民 +1 位作者 张建飞 刘英彦 《中国临床神经外科杂志》 2023年第12期712-715,共4页

目的探讨脑胶质瘤组织去泛素化酶USP9X表达水平与病人生存预后的关系。方法选取2016年6月至2018年6月手术切除的108例脑胶质瘤组织标本和25例颅内减压术中切除的正常脑组织为对照,免疫组织化学染色法检测组织USP9X蛋白表达水平,根据染... 目的探讨脑胶质瘤组织去泛素化酶USP9X表达水平与病人生存预后的关系。方法选取2016年6月至2018年6月手术切除的108例脑胶质瘤组织标本和25例颅内减压术中切除的正常脑组织为对照,免疫组织化学染色法检测组织USP9X蛋白表达水平,根据染色强度评分和阳性细胞比例评分≥4分定为高表达。随访截止2023年5月,计算总体生存时间。结果108例胶质瘤中,WHO分级Ⅱ级38例,Ⅲ级46例,Ⅳ级24例。WHO分级Ⅳ级(79.17%)、Ⅲ级(58.69%)、Ⅱ级(39.47%)脑胶质瘤组织USP9X高表达率均明显高于正常脑组织(24.00%,P<0.05),并且WHO分级越高,USP9X高表达率越高(P<0.05)。随访期间,失访8例,死亡68例(高表达组51例,低表达组17例)。多因素Cox比例回归风险模型分析结果显示USP9X高表达是脑胶质瘤不良生存预后的独立危险因素(OR=2.173;95%CI 1.412~5.572;P<0.001),生存曲线分析显示USP9X高表达病人的中位总体生存期较低表达病人明显缩短(P<0.05)。结论脑胶质瘤组织USP9X呈高表达,与病人不良生存预后有关。 展开更多

关键词 脑胶质瘤 去泛素化酶usp9X 预后 基因表达

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肺浸润性腺癌组织中去泛素化酶USP17与基质金属蛋白-9的表达研究 被引量：1

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作者 张胜超 陈浩 +2 位作者 秦宣 徐正浪 姚俊霞 《陕西医学杂志》 CAS 2019年第4期531-534,共4页

目的 :检测肺浸润性腺癌术后组织中去泛素化酶USP17(USP17)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达特征,分析其在临床病理特征中的表达差别,探讨二者的相关性,关注对判断预后的价值。方法:本实验以75例肺浸润性腺癌作为观察组,以32例正常肺组... 目的 :检测肺浸润性腺癌术后组织中去泛素化酶USP17(USP17)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达特征,分析其在临床病理特征中的表达差别,探讨二者的相关性,关注对判断预后的价值。方法:本实验以75例肺浸润性腺癌作为观察组,以32例正常肺组织作为对照组,应用免疫组化方法检测二组中USP17和MMP-9的表达。结果:二组中USP17和MMP-9的表达差别有统计学意义,观察组中二者的表达与癌栓、分化及淋巴结转移有关,USP17的表达与Ki67指数和最大径有关。相关分析显示观察组中USP17和MMP-9的表达具有正相关性。二者表达与预后有关。结论:USP17和MMP-9在肺浸润性腺癌术后组织高表达,具有相关性,对病变的进展有一定调节作用,联合检测二者可能对判断预后有一定价值。 展开更多

关键词 肺 浸润性腺癌 去泛素化酶usp17 基质金属蛋白酶-9 预后 对比研究

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去泛素化酶USP14的功能及其抑制剂的研究进展 被引量：1

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作者 姜尚文 刘彬 谭敏佳 《生命科学》 CSCD 2016年第11期1377-1383,共7页

去泛素化酶USP14(ubiquitin-specific proteases 14)属于去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)中的泛素特异性蛋白酶家族(ubiquitin-specific proteases,USPs),其可以切除底物的泛素链,并发挥相应的生物学效应。USP14在信号通路... 去泛素化酶USP14(ubiquitin-specific proteases 14)属于去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)中的泛素特异性蛋白酶家族(ubiquitin-specific proteases,USPs),其可以切除底物的泛素链,并发挥相应的生物学效应。USP14在信号通路转导、病毒感染的调节、神经系统功能以及肿瘤发生发展进程中均起着重要作用。因其在肿瘤发展中的重要作用以及作为药靶的可行性,当前已经有很多研究将USP14的抑制剂作为抗肿瘤药物研究的新方向。主要综述了USP14在信号通路、病毒感染、神经系统、肿瘤发展中的作用以及其抑制剂的研究进展。 展开更多

关键词 去泛素化酶usp14 信号通路 神经系统 肿瘤 抑制剂

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泛素化特异性酶(USP2a)与肿瘤发生的相关分子机制

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作者 高燕萍 张凯 +2 位作者 陈静 李辰 王锐 《现代生物医学进展》 CAS 2016年第13期2571-2576,共6页

去泛素化酶USP2a是去泛素化酶家族(DUBs)的一个成员,为半胱氨酸蛋白酶,是一种重要的特异性去泛素化水解酶。USP2a具有结构和功能多样性,其结构多样化使得这些酶具有一些特异性作用靶点,特别是在基因表达调控中靶向的生理底物种类繁多。... 去泛素化酶USP2a是去泛素化酶家族(DUBs)的一个成员,为半胱氨酸蛋白酶,是一种重要的特异性去泛素化水解酶。USP2a具有结构和功能多样性,其结构多样化使得这些酶具有一些特异性作用靶点,特别是在基因表达调控中靶向的生理底物种类繁多。特异性蛋白泛素化水平的动态变化涉及到基因表达活化和失活的多种机制以及信号通路转导的多个环节。越来越多的文献报道了去泛素化酶相互作用网络的组成及其重要性。USP2a调节多种重要的细胞生长和分化调节因子及信号转导因子的稳定性和功能,通过USP2a的去泛素化作用以及诱导它们之间相互反应对机体进行相应调控,特别是在调控转录因子、细胞周期和细胞凋亡自噬上发挥重要作用。USP2a的过表达在体内外都表现出致癌性,其靶蛋白通过各种途径影响肿瘤发生发展。通过对人类肿瘤发生发展的相关分子机制及信号通路影响的深入研究,USP2a有望成为肿瘤治疗的新靶点。现就去泛素化酶与人类肿瘤发生发展的相关分子机制及该领域的研究进展作一综述。 展开更多

关键词 去泛素化酶usp2a 肿瘤发生发展 信号通路 分子机制

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去泛素化酶USP13与抑癌蛋白Merlin的相互作用

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作者 徐静 王星 陈大虎 《中国酿造》 CAS 北大核心 2018年第11期132-136,共5页

神经纤维瘤病Ⅱ型为遗传性疾病,NF2基因是重要的抑癌基因,其编码的Merlin蛋白表达水平的变化与肿瘤的发生密切相关。Merlin蛋白可以被泛素化修饰,但对其去泛素化过程的研究却鲜有报道。该研究采用免疫共沉淀(Co-IP)及免疫印迹(WB)方法... 神经纤维瘤病Ⅱ型为遗传性疾病,NF2基因是重要的抑癌基因,其编码的Merlin蛋白表达水平的变化与肿瘤的发生密切相关。Merlin蛋白可以被泛素化修饰,但对其去泛素化过程的研究却鲜有报道。该研究采用免疫共沉淀(Co-IP)及免疫印迹(WB)方法研究去泛素化酶USP13与抑癌蛋白Merlin之间的相互作用。结果表明,抑癌蛋白Merlin与去泛素化酶USP13之间具有相互作用,为进一步研究抑癌蛋白Merlin与去泛素化酶USP13之间的关系提供依据。 展开更多

关键词 抑癌蛋白Merlin 去泛素化酶usp13 免疫共沉淀 蛋白质相互作用

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USP22参与雌激素受体α基因转录调控及其在血管钙化中的作用

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作者 李蕊 许海涛 +1 位作者 王佳子 田文 《中国动脉硬化杂志》 CAS 2021年第12期1033-1039,共7页

目的证实去泛素化酶USP22参与雌激素受体α(ERα)介导的基因转录调控进而在血管钙化中发挥重要作用。方法将人主动脉平滑肌细胞(hASMC)分别接种于正常培养基、含1.25 mmol/L CAL、2.5 mmol/L CAL、5 mmol/L CAL的培养基中培养0、3、7、... 目的证实去泛素化酶USP22参与雌激素受体α(ERα)介导的基因转录调控进而在血管钙化中发挥重要作用。方法将人主动脉平滑肌细胞(hASMC)分别接种于正常培养基、含1.25 mmol/L CAL、2.5 mmol/L CAL、5 mmol/L CAL的培养基中培养0、3、7、9天。用1%/2%茜素红染色,倒置相差显微镜观察钙化情况;在5 mmol/L CAL条件下培养0、3、7、9天,Western blot实验检测钙化相关蛋白骨形态发生蛋白2(BMP-2)、核因子κB的受体激活剂配体(RANKL)、环氧合酶2(COX-2)、vitk依赖的分泌性蛋白(Gas6)、ERα的蛋白表达;双荧光素酶报告基因实验检测在hASMC中,USP22是否参与ERα介导的基因转录调控;过表达USP22,Western blot实验检测钙化相关因子BMP-2、RANKL、COX-2、Gas6和ERα的蛋白表达。结果在1.25 mmol/L CAL条件下培养到第9天,hASMC有明显的钙沉积;在2.5 mmol/L CAL、5 mmol/L CAL条件下培养到第7天hASMC出现钙沉积,第9天有明显钙沉积。hASMC在5 mmol/L CAL培养条件下,RANKL、BMP-2、USP22蛋白表达增加。双荧光素酶报告基因实验检测结果表明,在hASMC中USP22抑制ERα介导的基因转录调控;Western blot实验结果显示,过表达USP22,ERα的下游基因Gas6蛋白表达减少。结论在5 mmol/L CAL培养的条件下,hASMC钙化模型建立成功;USP22可能通过抑制ERα介导的下游基因Gas6的基因转录进而促进hASMC钙化。 展开更多

关键词 血管钙化 雌激素受体Α 去泛素化酶usp22

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去泛素化蛋白USP21在宫颈癌中的表达及与宫颈癌患者临床表现的相关性分析

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作者 霍洁 董文娣 董佳楠 《中国妇幼保健》 CAS 2020年第24期4856-4858,共3页

目的探讨去泛素化蛋白USP21在宫颈癌组织中的表达及与宫颈癌患者临床表现的相关性,为研究宫颈癌的发病机制奠定理论基础。方法收集晋城大医院手术后宫颈癌组织标本40例(宫颈癌组)及癌旁组织40例(对照组),采用实时荧光定量PCR法,免疫组... 目的探讨去泛素化蛋白USP21在宫颈癌组织中的表达及与宫颈癌患者临床表现的相关性,为研究宫颈癌的发病机制奠定理论基础。方法收集晋城大医院手术后宫颈癌组织标本40例(宫颈癌组)及癌旁组织40例(对照组),采用实时荧光定量PCR法,免疫组化染色法检测两组标本中去泛素化蛋白USP21的表达情况,并分析去泛素化蛋白USP21与宫颈癌患者临床特征的关系。结果宫颈癌组织中的去泛素化蛋白USP21阳性表达率为87.50%,明显高于对照组的7.50%,差异有统计学意义(P<0.001);宫颈癌组织中的去泛素化蛋白USP21阳性表达与患者的FIGO分期、肿瘤分化程度有关(P<0.05)。结论去泛素化蛋白USP21在宫颈癌组织中高表达,与宫颈癌的发生、发展关系密切。 展开更多

关键词 去泛素化蛋白usp21 宫颈癌 临床特征

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去泛素连接酶USP9X通过调控FOXM1介导糖酵解影响鼻咽癌细胞增殖的机制研究

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作者 万俊 谢丹 杜云艳 《肿瘤》 CAS 北大核心 2023年第12期935-946,共12页

目的:探讨去泛素连接酶USP9X(deubiquitin ligase 9X)是否通过调控叉头框蛋白M1(forkhead box M1,FOXM1)介导糖酵解从而影响鼻咽癌细胞的增殖能力。方法:采用实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹法检测鼻咽癌组织和正常鼻黏膜组织以及鼻咽癌... 目的:探讨去泛素连接酶USP9X(deubiquitin ligase 9X)是否通过调控叉头框蛋白M1(forkhead box M1,FOXM1)介导糖酵解从而影响鼻咽癌细胞的增殖能力。方法:采用实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹法检测鼻咽癌组织和正常鼻黏膜组织以及鼻咽癌细胞中USP9X mRNA和蛋白的表达情况。通过病毒感染的方法将携带有特异性针对USP 9X基因的shRNA(shUSP9X)和携带有USP9X全基因的重组质粒Flag-USP9X(过表达USP9X)分别转入鼻咽癌CNE2和HNE2细胞,采用CCK-8法检测沉默或过表达USP 9X基因对鼻咽癌细胞增殖的影响,通过对细胞能量代谢和细胞外酸化率(extracellular acidification rate,ECAR)的检测分析对鼻咽癌细胞糖酵解能力的影响。通过ubibrowser_v3/数据库、免疫共沉淀和ZDOCK软件分析USP9X与FOXM1蛋白的结合情况,并通过泛素化实验观察沉默USP9X对FOXM1蛋白泛素化水平的影响;随后进一步通过实时荧光定量PCR法和蛋白质印迹法检测对FOXM1 mRNA和蛋白表达的影响。最后,采用慢病毒感染的方法在沉默USP9X表达的CNE2细胞中同时转入重组载体Flag-FOXM1恢复FOXM1的表达,再通过CCK-8法、细胞能量代谢和ECAR检测分析上调FOXM1对CNE2细胞增殖和糖酵解能力的影响。结果:与正常鼻黏膜组织相比,鼻咽癌组织中USP9X mRNA和蛋白的表达水平均显著提高(P均<0.05)。下调鼻咽癌CNE2细胞中USP9X的表达水平后,CCK-8法、细胞能量代谢检测和ECAR实验检测发现,CNE2细胞的增殖和糖酵解能力均被明显抑制(P均<0.05)。相反,上调HNE2细胞中USP9X的表达水平后,HNE2细胞的增殖和糖酵解能力均被明显提高(P均<0.05)。通过ubibrowser_v3/数据库、免疫共沉淀和ZDOCK软件证实,USP9X与FOXM1蛋白存在相互结合的关系,CNE2细胞中沉默USP9X表达水平可显著增加FOXM1的泛素化水平。在低表达USP9X的CNE2细胞中过表达FOXM1可恢复鼻咽癌细胞的增殖和糖酵解能力(P均<0.05)。结论:去泛素连接� 展开更多

关键词 鼻咽癌 去泛素化酶usp9X 细胞增殖 糖酵解 FOXM1

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去泛素化酶USP10 RNAi慢病毒载体的构建及其对PC12细胞增殖的影响 被引量：3

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作者 叶樱泽 张旭 +1 位作者 曾智 古丽娟 《武汉大学学报（医学版）》 CAS 2019年第1期6-10,16,共6页

目的:构建大鼠去泛素化酶USP10siRNA重组慢病毒载体,为探讨USP10对神经元的调控作用提供体外模型。方法:设计并合成3对特异性大鼠USP10基因的RNAi靶序列,聚合酶链反应(PCR)扩增后,用AgeⅠ及EcoRⅠ双酶切及连接酶构建线性化的GV208慢病... 目的:构建大鼠去泛素化酶USP10siRNA重组慢病毒载体,为探讨USP10对神经元的调控作用提供体外模型。方法:设计并合成3对特异性大鼠USP10基因的RNAi靶序列,聚合酶链反应(PCR)扩增后,用AgeⅠ及EcoRⅠ双酶切及连接酶构建线性化的GV208慢病毒载体;转化感受态细胞,经Amp抗性筛选阳性克隆,PCR鉴定阳性克隆载体并测序;病毒包装并转染至293T细胞,观察绿色荧光蛋白(GFP)表达,荧光法检测滴度。用重组慢病毒感染PC12细胞,WesternBlot检测USP10蛋白的表达,CCK-8法检测PC12细胞增殖。结果:经测序鉴定成功构建了3对USP10RNAi慢病毒载体,感染PC12细胞后,USP10蛋白的表达显著被抑制,PC12细胞的增殖能力明显减弱。结论:成功构建能高效、稳定抑制USP10表达的PC12细胞株,并明显抑制PC12细胞增殖能力,为探讨USP10对神经元的调控作用提供基础。 展开更多

关键词 去泛素化酶(usp10) 慢病毒载体 核糖核酸干扰(RNAi) PC12细胞

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