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靶向胰腺癌的嵌合抗原受体T细胞U87在荷瘤小鼠体内的临床前毒性评价
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作者 文海若 霍桂桃 +6 位作者 秦超 赵晶 寇小旋 楼小燕 周晓冰 黄瑛 俞磊 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第20期1889-1898,共10页
目的评价嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×10^(6)个和10&... 目的评价嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×10^(6)个和10×10^(6)个细胞),持续观察至给药后第84天。考察小鼠肿瘤清除情况、存活率、临床症状、体质量变化、血液学指标、血清生化指标检测、淋巴细胞亚群分类、人源细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果单次尾静脉给予荷瘤NCG小鼠U87可明显延长小鼠生存期,甚至可完全清除肿瘤负荷。作为其药效学作用,U87可导致人源IFN-γ水平升高,以及多组织/脏器的混合细胞聚集,未见与U87相关的局部刺激性和明显系统毒性。U87在高剂量下可导致过度免疫反应,对动物GLU、TG、TP、ALB、PLT及RET数值产生一定影响。当体内肿瘤消除后,上述异常指标有所恢复。每只动物给予2×10^(6)个CAR-T(自给予细胞后第8周起)和10×10^(6)个CAR-T(自给予细胞后第4周起)剂量下均可导致轻度GvHD相关的组织病理学改变,且该变化与T细胞增殖水平相关联。未见与U87相关的肿瘤形成。结论U87在BxPC-3荷瘤NCG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药效学作用。本研究结果为靶向实体瘤的毒理学评价提供借鉴。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体T细胞 胰腺癌 免疫缺陷荷瘤小鼠 实体瘤 毒性评价
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治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞临床前毒性评价 被引量：1
2
作者 文海若 黄瑛 +6 位作者 屈哲 姜华 兰洁 楼小燕 耿兴超 王三龙 俞磊 《中国药物警戒》 2022年第8期828-835,共8页
目的评价治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NSG小鼠构建Raji-Luc细胞移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U,持续观察至给药后第8周。考察小... 目的评价治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NSG小鼠构建Raji-Luc细胞移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U,持续观察至给药后第8周。考察小鼠体内Raji-Luc细胞荧光强度、小鼠存活率、临床症状、体重变化、血液学指标、淋巴细胞亚群分类、细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果细胞U可显著降低体内Raji-Luc细胞荧光强度、抑制荷瘤小鼠体内Raji-Luc细胞增殖,有效缓解Raji-Luc细胞负荷导致的临床表现,一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,延长荷瘤小鼠生存时间,升高荷瘤小鼠血清中人源干扰素(IFN)-γ水平,降低人源白介素(IL)-10水平,升高鼠源肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6水平,并明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。细胞U治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关。结论细胞U在RajiLuc荷瘤NSG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药效学作用。本研究数据可为相关产品非临床安全性评价提供借鉴。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体T细胞 非霍奇金淋巴瘤 免疫缺陷荷瘤小鼠 毒性评价 细胞因子 Raji-Luc细胞
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