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靶向β-catenin/TCF4相互作用小分子抑制剂荧光偏振高通量筛选模型的建立与应用 被引量：5
1
作者 陈云雨 胡克 +3 位作者 付正豪 牛夏忆 张晶 刘晓平 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期884-891,共8页
基于荧光偏振(fluorescence polarization, FP)原理,建立并应用以β-catenin/TCF4 (T-cell factor 4)相互作用为靶标的小分子抑制剂荧光偏振高通量筛选模型获得苗头化合物。利用大肠杆菌原核表达系统,原核表达和分离纯化重组人β-caten... 基于荧光偏振(fluorescence polarization, FP)原理,建立并应用以β-catenin/TCF4 (T-cell factor 4)相互作用为靶标的小分子抑制剂荧光偏振高通量筛选模型获得苗头化合物。利用大肠杆菌原核表达系统,原核表达和分离纯化重组人β-catenin,以酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)进行生物学活性鉴定。以异硫氰酸荧光素(fluorescence isothiocyanate, FITC)标记的TCF4多肽为荧光探针,通过优化FITC-TCF4与β-catenin反应浓度,建立并应用靶向β-catenin/TCF4相互作用小分子抑制剂荧光偏振高通量筛选模型进行苗头化合物筛选。利用大肠杆菌原核表达系统成功进行了重组人β-catenin原核表达与分离纯化。ELISA实验证实了纯化的重组人β-catenin具有良好的生物学活性。选用20 nmol·L^-1FITC-TCF4和100 nmol·L^-1β-catenin,成功建立了Z’因子为0.88的荧光偏振高通量筛选模型。应用本筛选模型进行高通量筛选,成功筛选到了血根碱(sanguinarine)、白屈菜红碱(chelerythrine)和化合物S720具有良好的抑制活性。本研究成功建立了适用于靶向β-catenin/TCF4相互作用小分子抑制剂筛选的荧光偏振高通量筛选模型,为新型Wnt抑制剂的高效化和理性化发现奠定了基础。 展开更多
关键词 Wnt抑制剂 β-catenin/tcf4相互作用 荧光偏振 高通量筛选 血根碱 白屈菜红碱
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靶向β-catenin/TCF4相互作用抑制剂在肿瘤分子治疗中的研究进展 被引量：2
2
作者 付正豪 闫干干 +2 位作者 戚海燕 刘晓平 陈云雨 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第5期1238-1245,共8页
经典Wnt信号通路的异常活化与恶性肿瘤的发生与发展密切相关,β-catenin/TCF4 (T-cell factor 4)相互作用作为Wnt信号通路中的"分子开关",促进了肿瘤的转移与复发,被认为是广谱高选择性抗肿瘤药物开发的理想靶标之一。目前, P... 经典Wnt信号通路的异常活化与恶性肿瘤的发生与发展密切相关,β-catenin/TCF4 (T-cell factor 4)相互作用作为Wnt信号通路中的"分子开关",促进了肿瘤的转移与复发,被认为是广谱高选择性抗肿瘤药物开发的理想靶标之一。目前, PKF222-815、iCRT3/5/14、LF3和血根碱等靶向β-catenin/TCF4相互作用的抑制剂已在结直肠癌和肝癌等肿瘤的实验治疗中展现出良好的应用前景。本文将对β-catenin分子结构、生物学功能及β-catenin/TCF4相互作用抑制剂的研究进展进行综述和展望,以期为新型高选择性Wnt抑制剂的筛选与发现提供有益的借鉴和参考。 展开更多
关键词 Wnt抑制剂 β-catenin/tcf4相互作用 β-catenin/LEF1相互作用 蛋白质-蛋白质相互作用 抗肿瘤作用
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靶向β-catenin/TCF4相互作用小分子抑制剂酶联免疫吸附法高通量筛选模型的优化与应用 被引量：1
3
作者 付正豪 闫干干 +2 位作者 朱小红 刘晓平 陈云雨 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第8期2878-2889,共12页
在经典的Wnt/β-catenin信号通路中,β-catenin/TCF4(T-cell factor 4)相互作用在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长分化、化疗耐药、转移复发等过程中发挥着重要的促进作用,已成为新型靶向性抗NSCLC转移药物开发... 在经典的Wnt/β-catenin信号通路中,β-catenin/TCF4(T-cell factor 4)相互作用在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长分化、化疗耐药、转移复发等过程中发挥着重要的促进作用,已成为新型靶向性抗NSCLC转移药物开发的理想靶标之一。为了高效地发现抑制β-catenin/TCF4相互作用的苗头化合物,本研究在应用酶联免疫吸附实验(Enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)原理的基础上,通过优化GST-TCF4βBD包被浓度和β-catenin反应浓度,建立ELISA高通量筛选模型并成功应用于苗头化合物的筛选。ELISA筛选模型优化实验结果表明,选用2μg/mL GST-TCF4βBD和0.5μg/mLβ-catenin建立ELISA高通量筛选模型,其Z′因子值为0.83,并成功筛选到具有良好抑制活性的白花丹素(Plumbagin)。肿瘤细胞增殖实验结果表明,白花丹素对A549、H1299、MCF7和SW480细胞具有明显的细胞毒性。TOPFlash实验结果证实,白花丹素对转染的HEK293细胞内β-catenin介导的转录活性具有显著的抑制作用,β-catenin/TCF4相互作用可能是白花丹素抗癌活性的潜在分子靶标之一。文中以β-catenin/TCF4相互作用为靶标,通过系统的实验优化方案,成功地建立了适用于药物高通量筛选的ELISA筛选模型,为高效筛选靶向β-catenin/TCF4相互作用的小分子抑制剂奠定了实验基础。 展开更多
关键词 Wnt抑制剂 β-catenin/tcf4相互作用 酶联免疫吸附实验 高通量筛选 血根碱 白花丹素
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靶向β-catenin/Tcf相互作用小分子抑制剂的研究进展
4
作者 孟佳欣 钟武 《临床药物治疗杂志》 2021年第12期31-35,共5页
catenin/Tcf相互作用抑制剂是阻断Wnt/β-catenin信号通路异常激活以及开发抗癌药物的研究重点之一,目前已报道了许多相关化合物。本文简述了Wnt/β-catenin信号通路的基本构成、靶向β-catenin/Tcf相互作用的小分子抑制剂的发现和研究... catenin/Tcf相互作用抑制剂是阻断Wnt/β-catenin信号通路异常激活以及开发抗癌药物的研究重点之一,目前已报道了许多相关化合物。本文简述了Wnt/β-catenin信号通路的基本构成、靶向β-catenin/Tcf相互作用的小分子抑制剂的发现和研究进展。主要按照发现或研究方法对抑制剂进行分类,介绍抑制剂的体内外活性和选择性,最后发现合理的结构设计可为今后寻找新的高活性抑制剂提供参考。 展开更多
关键词 β-catenin/tcf相互作用 小分子抑制剂 生物活性
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