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人肝微粒体中氯吡格雷及其代谢产物药物浓度测定方法建立及应用 被引量：1
1
作者 刘帅兵 王子腾 +1 位作者 许青青 缪丽燕 《药物分析杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第10期1741-1750,共10页
目的：建立测定人肝微粒体孵育体系中氯吡格雷及其活性代谢产物（AM）和非活性代谢产物（CCAM）药物浓度的检测方法,并将其应用于氯吡格雷的体外代谢研究。方法：AM含有巯基,需用衍生化试剂2-溴-3＇-甲氧基苯乙酮（MPB）将肝微粒体孵育... 目的：建立测定人肝微粒体孵育体系中氯吡格雷及其活性代谢产物（AM）和非活性代谢产物（CCAM）药物浓度的检测方法,并将其应用于氯吡格雷的体外代谢研究。方法：AM含有巯基,需用衍生化试剂2-溴-3＇-甲氧基苯乙酮（MPB）将肝微粒体孵育体系中的AM衍生化成MP-AM进行测定。分别采用蛋白沉淀法和液液萃取法处理人肝微粒体孵育体系样品,测定氯吡格雷原药及MP-AM和CCAM药物浓度。氯吡格雷原药浓度的测定在HPLC仪上进行,采用Accurasil C18色谱柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为甲醇-水（磷酸调p H 2.85）（22∶78）,流速1 m L·min-1,检测波长235 nm;MP-AM和CCAM的浓度测定在UPLC-MS/MS仪上进行,采用Thermo C18色谱柱（100 mm×2.1 mm,5μm）,流动相为乙腈（含0.1%甲酸）-水（含0.1%甲酸）（9∶1）,流速200μL·min-1,正离子模式多反应监测（MRM）扫描分析,离子通道分别为MP-AM m/z503.6→353.8,CCAM m/z 307.7→197.8,内标氯雷他定m/z 382.8→336.9。结果：人肝微粒体孵育体系中氯吡格雷,MP-AM和CCAM线性范围分别为0.5～200μmol·L-1、1～200 ng·m L-1和10～2 000 ng·m L-1,定量下限分别为0.5μmol·L-1、1 ng·m L-1和10 ng·m L-1,回收率分别在95.4%～98.8%、59.4%～73.4%和54.8%～72.8%之间,氯吡格雷原药的批内、批间精密度RSD均小于9.4%,MP-AM的批内、批间精密度RSD均小于11.4%,CCAM的批内、批间变异均小于9.7%。内标氯雷他定的回收率分别为96.7%和66.7%。稳定性试验中,在各种贮存条件下氯吡格雷、MP-AM和CCAM均稳定性良好。CCAM生成的酶促反应动力学参数Km值为（15.86±1.83）μmol·L-1,Vmax值为（620.2±19.74）pmol·min-1·mg-1,Clint值为（39.15±2.06）μL·min-1·mg-1;AM生成开始随着底物浓度的增加而增加,在底物浓度为20μmol·L-1时其生成量达到最大,随后随着底物浓度的增加其生成量反而降低。结论：所建立的测定方法操作简便快速,重复性好,特异 展开更多
关键词 氯吡格雷 活性代谢产物 非活性代谢产物 高效液相色谱 超高效液相串联质谱 人肝微粒体 药物浓度 蛋白沉淀法 体外代谢研究
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