铁死亡调控机制及其在帕金森病中的研究进展 被引量：24

1

作者 赵喆 鲍秀琦 张丹 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第3期399-406,共8页

铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式,其形态、生化特征及作用机制均不同于凋亡、自噬、坏死、焦亡等已知的细胞死亡形式。铁死亡的调控机制主要涉及铁代谢、氨基酸代谢及脂质代谢。已有研究发现铁死亡在神经、肿瘤、缺血再灌注损伤... 铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式,其形态、生化特征及作用机制均不同于凋亡、自噬、坏死、焦亡等已知的细胞死亡形式。铁死亡的调控机制主要涉及铁代谢、氨基酸代谢及脂质代谢。已有研究发现铁死亡在神经、肿瘤、缺血再灌注损伤等疾病的发生发展中起关键作用。帕金森病(Parkinson's disease, PD)是中枢神经系统最常见的神经退行性疾病之一,其病因及发病机制尚未阐明。近期研究发现, PD患者中脑处具有高铁、低还原型谷胱甘肽及高过氧化脂质等特点,提示PD发病机制与铁死亡密切相关。在PD中,一些铁死亡抑制剂表现出缓解疾病的能力,其中一种铁离子螯合剂已进入临床试验阶段。本文系统总结铁死亡的主要调控机制并梳理其与PD的联系,为治疗PD提供新的潜在靶点。 展开更多

关键词 铁死亡 帕金森病 铁代谢 还原型谷胱甘肽 脂质过氧化

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线粒体动力学和线粒体自噬的分子机制及其在神经退行性疾病中的作用 被引量：10

2

作者 刘慧 张自弘 +1 位作者 鲍秀琦 张丹 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期337-341,共5页

线粒体是维持细胞代谢过程的关键细胞器,因此线粒体质量控制对于细胞命运具有决定性作用。线粒体动力学和线粒体自噬是线粒体质量控制的主要机制。在神经系统中,线粒体动力学对于维持线粒体的正常形态及神经元的功能至关重要。而线粒体... 线粒体是维持细胞代谢过程的关键细胞器,因此线粒体质量控制对于细胞命运具有决定性作用。线粒体动力学和线粒体自噬是线粒体质量控制的主要机制。在神经系统中,线粒体动力学对于维持线粒体的正常形态及神经元的功能至关重要。而线粒体自噬能够及时清除损伤线粒体,维持神经元内线粒体稳态。线粒体动力学异常及自噬障碍最终会导致神经元损伤。近年来,越来越多的证据表明,线粒体动力学失衡及自噬障碍在神经退行性疾病中普遍存在。笔者主要讨论了线粒体动力学和线粒体自噬的分子机制,阐明了其在神经退行性疾病发病中的作用,调控线粒体动力学和线粒体自噬可能成为治疗神经退行性疾病的关键把点。 展开更多

关键词 线粒体动力学 线粒体自噬 分子机制 神经退行性疾病

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泛素-蛋白酶体系统与阿尔茨海默病 被引量：5

3

作者 盛婵娟 王越 +3 位作者 臧彩霞 张自弘 鲍秀琦 张丹 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第7期798-803,共6页

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是常见的神经退行性疾病,其主要病理特征是神经元外β-淀粉样蛋白沉积导致的老年斑和神经元内神经元纤维缠结的形成。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是蛋白质降解的主要... 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是常见的神经退行性疾病,其主要病理特征是神经元外β-淀粉样蛋白沉积导致的老年斑和神经元内神经元纤维缠结的形成。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是蛋白质降解的主要途径之一,也是清除异常蛋白和防止神经元内异常蛋白聚集的关键。泛素化蛋白的积累和聚集是许多神经退行性疾病的标志。AD患者脑中UPS功能障碍与β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白磷酸化、突触功能低下和载脂蛋白E均有密切的关系,UPS在AD的发病机制中备受关注。因此,调控UPS及其相关蛋白的功能对AD有改善作用,可能是治疗AD的潜在靶点。本文就泛素-蛋白酶系统功能障碍与阿尔茨海默病之间的关系做一综述,为阿尔茨海默病的治疗提供新的方向。 展开更多

关键词 阿尔茨海默病 泛素-蛋白酶体系统 泛素分解酶 Β-淀粉样蛋白 TAU蛋白

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酪氨酸磷酸化调节激酶1A在阿尔茨海默病中的作用和机制 被引量：1

4

作者 鞠程 臧彩霞 +1 位作者 鲍秀琦 张丹 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第10期1013-1020,共8页

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以学习记忆减退和认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病,主要病理学改变为β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积和Tau蛋白异常磷酸化,但其病因及发病机制目前尚未完全阐明。双... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以学习记忆减退和认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病,主要病理学改变为β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积和Tau蛋白异常磷酸化,但其病因及发病机制目前尚未完全阐明。双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A,DYRK1A)是一种在进化中高度保守的蛋白激酶,与大脑发育异常、神经退行性改变、认知障碍和早发性AD相关。DYRK1A可通过磷酸化多种底物的丝氨酸或苏氨酸残基促进AD疾病中老年斑形成、神经纤维缠结、氧化应激和神经炎症反应,因此DYRK1A可能是防治AD的重要靶点。本文将对DYRK1A的结构、分布、功能及其在AD发病中的作用进行综述,旨在为AD的研究和治疗提供新的思路。 展开更多

关键词 阿尔茨海默病 酪氨酸磷酸化调节激酶1A Β-淀粉样蛋白 TAU蛋白 神经炎症

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溃疡性结肠炎患者FUT3基因多态性与免疫应答、炎症反应的相关性研究 被引量：4

5

作者 陈刚 韩宇鹏 +4 位作者 鲍秀琦 颜玉 任秀英 杨川江 姜威 《海南医学院学报》 CAS 2018年第22期1963-1966,共4页

目的:研究溃疡性结肠炎(UC)患者FUT3基因多态性与免疫应答、炎症反应的相关性。方法:选择在本院接受肠镜下组织活检的UC患者及肠易激综合征患者,分别作为UC组和对照组,测定肠黏膜内FUT3基因的多态性、免疫转录因子及炎症反应分子的表达... 目的:研究溃疡性结肠炎(UC)患者FUT3基因多态性与免疫应答、炎症反应的相关性。方法:选择在本院接受肠镜下组织活检的UC患者及肠易激综合征患者,分别作为UC组和对照组,测定肠黏膜内FUT3基因的多态性、免疫转录因子及炎症反应分子的表达量、免疫细胞的含量。结果:UC组肠黏膜组织中FUT3基因rs28362459位点、rs3894326位点基因型的构成比与对照组比较无显著性差异,rs3745635位点GA+AA基因型的构成比显著高于对照组;UC组黏膜组织中CD4^+CD29^+、CD4^+IL17A+细胞的含量以及HSF-2、NF-kB、Bax、TNF-α、IL-1β的mRNA表达量显著高于对照组,CD4^+CD25^+Foxp3^+细胞的含量以及SOCS2、SOCS3的mRNA表达量显著低于对照组;FUT2rs3745635位点GA+AA基因型的UC组黏膜组织中CD4^+CD29^+、CD4^+IL17A^+细胞的含量以及HSF-2、NF-κB、Bax、TNF-α、IL-1β的mRNA表达量显著高于GG基因型的UC组黏膜组织,CD4^+CD25^+Foxp3^+细胞的含量以及SOCS2、SOCS3的mRNA表达量显著低于低于GG基因型的UC组黏膜组织。结论:UC肠黏膜内FUT3基因rs3745635位点多态性与免疫应答、炎症反应的紊乱密切相关。 展开更多

关键词 溃疡性结肠炎 岩藻糖基转移酶3 基因多态性 免疫应答 炎症反应

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GJ-4对冈田酸诱发小鼠学习记忆障碍的神经保护作用和机制研究

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作者 杨杨 盛婵娟 +3 位作者 臧彩霞 尚俊美 鲍秀琦 张丹 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第12期3628-3636,共9页

GJ-4是从中药栀子中提取出的藏红花色素类活性成分,前期研究发现GJ-4对Aβ诱发的小鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用。本实验采用小鼠侧脑室注射冈田酸(okadaic acid, OA)建立记忆损伤模型(实验中所有操作均获得中国医学科学院北京协... GJ-4是从中药栀子中提取出的藏红花色素类活性成分,前期研究发现GJ-4对Aβ诱发的小鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用。本实验采用小鼠侧脑室注射冈田酸(okadaic acid, OA)建立记忆损伤模型(实验中所有操作均获得中国医学科学院北京协和医学院实验动物伦理委员会的批准,批准号:00000318),探讨GJ-4对Tau蛋白过度磷酸化引起神经元病变的改善作用及其机制。小鼠OA侧脑室注射后,连续16天灌胃给予GJ-4。结果显示, GJ-4可显著改善OA诱发的小鼠学习记忆障碍,同时减少小鼠海马区神经元尼氏小体的丢失。GJ-4可提高蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A, PP2A)活性并抑制糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)表达,进而降低Tau蛋白Ser396、Thr231和Ser404位点的磷酸化水平。进一步研究发现, GJ-4还可降低OA小鼠脑内氧化应激水平和海马星形胶质细胞活化介导的神经炎症而抑制神经元凋亡,最终发挥改善小鼠学习记忆障碍的作用。以上研究表明, GJ-4具有开发成为治疗阿尔茨海默症新药的良好前景。 展开更多

关键词 阿尔茨海默症 GJ-4 TAU蛋白 冈田酸 神经炎症

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Rac1通过调控JAK2/STAT1信号通路参与神经炎症 被引量：2

7

作者 臧彩霞 刘慧 +4 位作者 鞠程 袁方玉 李方园 鲍秀琦 张丹 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第3期203-208,共6页

目的研究BV2小胶质细胞上Ras相关C3肉毒菌素物底物1(ras-related C3 botulinum toxin, Rac1)参与神经炎症的作用。方法采用脂多糖(lipopcly saccharide, LPS)诱导BV2小胶质细胞,加入Rac1抑制剂EHT1864,用MTT法检测细胞活力;G-LISA和免... 目的研究BV2小胶质细胞上Ras相关C3肉毒菌素物底物1(ras-related C3 botulinum toxin, Rac1)参与神经炎症的作用。方法采用脂多糖(lipopcly saccharide, LPS)诱导BV2小胶质细胞,加入Rac1抑制剂EHT1864,用MTT法检测细胞活力;G-LISA和免疫荧光检测Rac1活性的变化;荧光酶标仪检测ROS的含量,Griess试剂法检测一氧化氮的含量以及酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)和前列腺素E_(2)(prostaglandin E_(2),PGE_(2))的含量;Western blot法检测环氧化酶(cyclooxygenase-2,COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表达,观察神经炎症反应的变化。结果 LPS诱导BV2小胶质细胞细胞后,Rac1的活性升高,炎症反应增强;当给予Rac1抑制剂EHT1864后,LPS诱导的炎症反应减轻,表现为炎症蛋白(COX-2和iNOS)的表达减少以及炎症因子(ROS、NO、TNF-α和PGE_(2))的释放减少。初步机制研究发现EHT1864能抑制Janus激酶2信号转导和转录激活因子1(Janus kinase 2 signal transducers and activators of transcription, JAK2/STAT1)炎症信号通路的激活。结论在小胶质细胞上,Rac1通过调控JAK2/STAT1信号通路参与神经炎症。 展开更多

关键词 Ras相关C3肉毒菌素物底物1 神经炎症 小胶质细胞 EHT1864

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双环醇对雷公藤多苷诱导小鼠肝损伤的保护作用研究 被引量：3

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作者 刘宁 张友文 +2 位作者 张丹 鲍秀琦 孙华 《中国药物警戒》 2016年第7期385-388,393,共5页

目的考察双环醇对雷公藤多苷致小鼠药物性肝损伤模型的保护作用及初步机制。方法 ICR小鼠灌胃给予双环醇(50、100、200 mg·kg-1×3),于末次给药后2 h单次灌胃给予雷公藤多苷300 mg·kg-1,观察动物状态,禁食18 h后处理动物... 目的考察双环醇对雷公藤多苷致小鼠药物性肝损伤模型的保护作用及初步机制。方法 ICR小鼠灌胃给予双环醇(50、100、200 mg·kg-1×3),于末次给药后2 h单次灌胃给予雷公藤多苷300 mg·kg-1,观察动物状态,禁食18 h后处理动物,制备血清,全自动生化分析仪检测血清ALT、AST及LDH水平,H.E.染色考察肝脏病理状态,Western blot法分析蛋白表达。结果雷公藤多苷300 mg·kg-1能引起小鼠显著毒性和肝脏损伤,动物死亡率达41.67%,血清肝功能生化指标ALT、AST及LDH含量均显著升高,肝组织出现以炎症细胞浸润、肝细胞坏死为主要特征的病理改变。50、100、200 mg·kg-1双环醇对雷公藤多苷引起的小鼠肝毒性有显著保护作用,能降低小鼠死亡率,降低雷公藤多苷引起的小鼠血清ALT、AST及LDH的升高,改善肝组织病理状态。初步机制研究显示,双环醇可降低凋亡相关蛋白Fas L的表达,上调PI3K和connexin-43的表达。结论双环醇对雷公藤多苷所致药物性肝损伤具有显著的保护作用,该保护作用可能与其抑制肝细胞凋亡,改善肝组织细胞间缝隙连接有关。 展开更多

关键词 雷公藤多苷 双环醇 药物性肝损伤 胞间缝隙连接通讯

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帕金森病细胞旁路开放对FLZ体外跨血脑屏障模型转运特性的影响 被引量：1

9

作者 刘潜 侯金凤 +3 位作者 张金兰 张丹 鲍秀琦 孙华 《中国药物警戒》 2018年第1期6-11,15,共7页

目的考察生理和帕金森病(Parkinson's disease,PD)病理状态下细胞旁路开放对番荔枝酰胺衍生物FLZ体外跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运特性的影响。方法采用体外原代培养的正常和PD模型大鼠脑微血管内皮细胞(rat cerebral m... 目的考察生理和帕金森病(Parkinson's disease,PD)病理状态下细胞旁路开放对番荔枝酰胺衍生物FLZ体外跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运特性的影响。方法采用体外原代培养的正常和PD模型大鼠脑微血管内皮细胞(rat cerebral microvessel endothelial cells,r CMECs),与同种属的C6胶质细胞建立非接触式和接触式体外BBB共培养模型,分别考察转运蛋白中与PD相关且人和大鼠BBB均高表达的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和PD病理下细胞旁路开放对FLZ跨生理和PD病理BBB转运的影响。结果 FLZ在细胞旁路未开放的生理和细胞旁路开放的PD病理体外BBB模型中的跨膜转运,都表现出剂量依赖的极性转运特性,Papp(B^A)>Papp(A^B),具有易透过BBB能力和高外排现象,并呈现出良好的剂量依赖关系。P-gp抑制剂5μM zosuquidar可以显著降低FLZ外排,增加转运。而细胞旁路途径开放会促进FLZ进入BBB,但外排率与未开放细胞旁路途径无显著差异。表明虽然PD病理状态下细胞旁路通透性增加引起了FLZ入脑量升高,但这一作用依然被P-gp的外排所抵消。结论生理和PD病理状态下影响FLZ透过BBB的主要因素还是由BBB中P-gp介导的外排。 展开更多

关键词 FLZ 血脑屏障 帕金森病 细胞旁路 P-糖蛋白

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CXCR2在多发性硬化症中的作用和机制研究进展 被引量：1

10

作者 王璐 杨瀚宇 +2 位作者 臧彩霞 鲍秀琦 张丹 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第22期2630-2635,共6页

多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,其病理特征为大脑和脊髓多个散在的斑块性神经元轴突髓鞘脱失。MS的发病机制尚未完全阐明,目前认为与病毒感染、自身免疫、遗传和环境等因素有关。CXCR2是一种重要的... 多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,其病理特征为大脑和脊髓多个散在的斑块性神经元轴突髓鞘脱失。MS的发病机制尚未完全阐明,目前认为与病毒感染、自身免疫、遗传和环境等因素有关。CXCR2是一种重要的趋化因子受体,与其配体结合可抑制少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)的分化、抑制髓鞘再生、介导免疫和炎症反应的作用,在MS发病中发挥重要的作用。抑制CXCR2活性可促进髓鞘的再生和修复,使神经元功能恢复,脱髓鞘症状明显改善。因此,CXCR2可能是治疗MS的重要分子靶点。本文将对CXCR2的功能及其在MS发病中的作用做一综述,为该病的研究和治疗提供新的思路。 展开更多

关键词 多发性硬化症 CXCR2 免疫反应 炎症 脱髓鞘

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香豆素曼尼希碱衍生物LZJ17治疗帕金森病的药效学和机制研究 被引量：1

11

作者 王越 陶登 +4 位作者 尚俊美 杨瀚宇 李莉 鲍秀琦 张丹 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第12期1433-1439,共7页

目的:观察香豆素曼尼希碱衍生物LZJ17对单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)和神经炎症的抑制活性,以及对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型小鼠的神经保护作用。方法:用脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)刺激BV2细胞,观察培养... 目的:观察香豆素曼尼希碱衍生物LZJ17对单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)和神经炎症的抑制活性,以及对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型小鼠的神经保护作用。方法:用脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)刺激BV2细胞,观察培养基中一氧化氮(nitric oxide,NO)的释放量,以评估LZJ17对神经炎症的影响,并在体外实验中检测LZJ17对MAO-B活性的抑制作用。然后在MPTP诱发的亚急性帕金森病小鼠模型中通过运动行为学测试、免疫组化及Western Blot实验观察LZJ17的神经保护作用。结果:在体外研究中,LZJ17表现出较好的抑制MAO-B和神经炎症的活性。在MPTP小鼠亚急性帕金森病模型中,LZJ17可明显提高小鼠的掉落潜伏期和酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性神经元的数目。同时LZJ17也可明显抑制小鼠脑内MAO-B的活性并减少炎症蛋白i NOS和COX-2的表达。结论:LZJ17能够明显改善MPTP诱导的运动障碍,保护TH阳性神经元,机制研究显示LZJ17这种保护作用与其同时抑制MAO-B活性和神经炎症有关。 展开更多

关键词 帕金森病 单胺氧化酶B抑制剂 神经炎症

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少突胶质前体细胞培养及促髓鞘修复药物筛选模型的建立

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作者 王璐 杨瀚宇 +3 位作者 臧彩霞 朱海波 鲍秀琦 张丹 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期1070-1075,共6页

目的:对少突胶质前体细胞(OPCs)的培养、分离方法进行改进,并确立促髓鞘成熟药物的筛选方法。方法:培养新生大鼠混合胶质细胞,根据不同胶质细胞贴壁能力差异振荡分离OPCs,并鉴定细胞分化程度。在培养3 d的OPCs中加入三碘甲腺原氨酸(T3)... 目的:对少突胶质前体细胞(OPCs)的培养、分离方法进行改进,并确立促髓鞘成熟药物的筛选方法。方法:培养新生大鼠混合胶质细胞,根据不同胶质细胞贴壁能力差异振荡分离OPCs,并鉴定细胞分化程度。在培养3 d的OPCs中加入三碘甲腺原氨酸(T3)共孵育,观察其分化成熟情况。结果:改进培养与分离方法后,获得了高产量和高纯度的OPCs,培养7 d后可自然分化成熟,表明细胞功能状态良好。在培养3 d时加入T3共孵育2 d后,细胞成熟和分化程度明显提高。结论:改良后的方法可获得产量和纯度高、功能状态良好的OPCs,并确立了促髓鞘成熟药物的筛选方法。 展开更多

关键词 少突胶质前体细胞 少突胶质细胞 髓鞘碱性蛋白 髓鞘成熟 药物筛选模型

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番荔枝酰胺衍生物FLZ对肠道功能和多巴胺神经元的保护作用

13

作者 尚俊美 盛婵娟 +5 位作者 王璐 刘慧 马殊荣 王琰 鲍秀琦 张丹 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第9期1109-1116,共8页

目的:研究番荔枝酰胺衍生物FLZ对小鼠结肠功能及多巴胺神经元的保护作用和机制。方法:在1-甲基-4-苯基^(-1),2,3,6-四氢吡啶(MPTP)联合丙磺舒(MPTP/p)诱导的慢性帕金森病(PD)小鼠模型中,FLZ 75 mg·kg^(-1)灌胃(ig)给药8周。测量小... 目的:研究番荔枝酰胺衍生物FLZ对小鼠结肠功能及多巴胺神经元的保护作用和机制。方法:在1-甲基-4-苯基^(-1),2,3,6-四氢吡啶(MPTP)联合丙磺舒(MPTP/p)诱导的慢性帕金森病(PD)小鼠模型中,FLZ 75 mg·kg^(-1)灌胃(ig)给药8周。测量小鼠的排便频率、排便总量和粪便干重,并进行转棍和爬杆测试;采用免疫组化测定中脑黑质酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的数量;采用Western Blot检测小鼠结肠和中脑TH、诱导型一氧化氮合酶(i NOS)、环氧化酶-2(COX-2)的表达,结肠中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)的表达。结果:FLZ 75 mg·kg^(-1)显著改善慢性PD模型小鼠结肠收缩功能障碍,提高结肠TH的表达,抑制结肠i NOS,COX-2的表达。FLZ显著提高中枢多巴胺能神经元的功能,表现为小鼠转棍测试潜伏期延长和爬杆测试评分增加,中脑TH的数量和表达增加,中脑i NOS,COX-2的表达减少。FLZ抑制结肠PI3K/Akt炎症信号通路的激活。结论:FLZ可能通过PI3K/Akt信号通路抑制结肠炎症,进而通过肠脑轴而减轻中枢炎症反应,保护多巴胺能神经元,改善PD小鼠运动功能障碍。 展开更多

关键词 FLZ 帕金森病 结肠炎症 肠脑轴 PI3K/AKT信号通路

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