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基于临床经验和分子对接技术的抗新型冠状病毒中医组方快速筛选模式及应用 被引量:89
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作者 牛明 王睿林 +11 位作者 王仲霞 张萍 柏兆方 景婧 郭玉明 赵旭 湛小燕 张子腾 宋雪艾 秦恩强 王伽伯 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第6期1213-1218,共6页
2019年12月中上旬以来,新型冠状病毒肺炎疫情肆虐全国并波及海外20余个国家和地区,目前主要是对症支持治疗,还没有针对性的有效药物和疫苗。充分借鉴中医药防治SARS等重大疫病的理论和经验,利用现代生物医学知识和研究手段,快速形成有... 2019年12月中上旬以来,新型冠状病毒肺炎疫情肆虐全国并波及海外20余个国家和地区,目前主要是对症支持治疗,还没有针对性的有效药物和疫苗。充分借鉴中医药防治SARS等重大疫病的理论和经验,利用现代生物医学知识和研究手段,快速形成有效的中医药防治方案,是中医药应对新突发传染病的重要使命和有力抓手。鉴于新型冠状病毒与SARS病毒的基因序列具有较高的同源性,且二者在致病机制和临床表现等方面也有较大的相似性,该团队探索建立了基于临床经验和分子对接技术的抗新型冠状病毒中医组方快速筛选模式(简称分子对接辅助中医组方),即组织临床小组和研究小组,分别采用不同策略和方法"背靠背式"筛选中医方药,然后对2组筛选结果进行比对和整合分析,优化形成中医药防治方案。结果表明,研究小组从国家及各省市公布的中医药抗SARS和新型冠状病毒方案中,筛选发现46个能作用于新型冠状病毒S-蛋白与人体ACE2结合区域且具有较高结合能的中药活性成分,主要归属于金银花、桑叶等7味中药,与临床小组根据中医理论和临床经验所拟中医组方的主要药味具有较好的吻合度,这从治疗靶标分析角度为中医组方的科学性和潜在疗效提供了佐证。同时提示,中医组方除可能改善临床症状或证候外,还具有潜在的直接抑制病毒感染作用。在此基础上,该团队优化形成了抗新型冠状病毒中医组方"克冠1号",在第一时间为该院防治新突发传染病提供了有一定临床经验和客观证据支持的中医方剂。该中医方剂与西医对症支持治疗联合用于临床救治,初步显示中西医结合治疗优于单纯的西医对症支持治疗。该研究创新了中医药科学防治新突发传染病的临床科研一体化攻关模式和方法,对进一步完善中医药应对重大疫情的快速响应机制、进一步提高中医药防治新� 展开更多
关键词 新型冠状病毒肺炎 新型冠状病毒 中医药 组方筛选 分子对接 临床科研一体化
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中药毒性认知创新与安全精准用药 被引量:34
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作者 柏兆方 王伽伯 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期2557-2564,共8页
中医药在中华民族防病治病及繁衍生息进程中做出了卓越贡献,目前,中医药传承创新发展已经上升为国家战略。然而,近年来中药不良反应/事件频发,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案,面对... 中医药在中华民族防病治病及繁衍生息进程中做出了卓越贡献,目前,中医药传承创新发展已经上升为国家战略。然而,近年来中药不良反应/事件频发,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案,面对国际舆论和社会公众质疑时,常陷入“被动应对”的窘迫局面。破解中药安全性难题亟需在中药毒性认知及安全风险防控方面实现突破。该文基于笔者团队既往在新发现“有毒”中药安全性评价及风险防控方面取得的原创性成果,提出并创新了中药毒性认知理论和方法,开辟了中药特异质毒性和间接毒性研究新领域,创建了病证结合的中药安全性评价模式和方法——病证毒理学,基于病证毒理学研究揭示了何首乌等中药致肝损伤的客观性及特异质属性,系统阐释了其诱发免疫特异质肝损伤的成因机制,提出并证实了中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说;发现了多种中药诱发特异质或间接毒性的物质往往为非直接毒性物质,由此提出了“中药毒性相关物质”的概念;结合中药毒性现代科学认知提出基于成分效应靶标互作的中药配伍减毒策略和方法,为全面揭示“有毒”中药毒副反应科学内涵并建立科学有效的风险防控对策提供了基础。基于中药毒性认知的创新发展,将为科学评价与精准防控“有毒”中药安全风险提供重要的理论指导和方法学支撑。 展开更多
关键词 中药毒性 病证毒理学 毒性相关物质 配伍减毒 成分效应靶标互作
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中药药源性肝损伤因果关系的评价策略和方法 被引量:24
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作者 王伽伯 张乐 +2 位作者 郭玉明 柏兆方 肖小河 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第6期920-928,共9页
中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键。然而,由于中药自身... 中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键。然而,由于中药自身的复杂性以及临床上影响中药药源性肝损伤的因素众多,患者肝损伤与中药之间的因果关系更是难以评价;同时现有的评价方法主要是针对临床诊疗设计的,不适用于中药新药的研发以及上市后再评价。为此,本文综述分析了国内外主要因果关系评价方法的类型和优缺点,进一步以新药研发中的药源性肝损伤因果关系评价为目标,结合中药复杂性特点,提出基于整合证据链的中药药源性肝损伤因果关系评价新策略和新方法,以期科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系,提高中药新药研发成功率,更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险,为公众健康服务。 展开更多
关键词 中药 药源性肝损伤 因果关系评价 整合证据链
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仙灵骨葆相关肝损伤的临床病例分析及拆方实验研究 被引量:21
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作者 黄迎 刘亚蕾 +10 位作者 马润然 李春雨 马致洁 景婧 高源 沈鹏 林鸿波 郭玉明 柏兆方 肖小河 王伽伯 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第1期266-273,共8页
仙灵骨葆为骨科常用药,临床疗效好,但近年来发现有致肝损伤风险。本研究通过对文献不良反应报告和重点医院病例进行分析,发现文献检索到的仙灵骨葆肝损伤病例存在较大比例的报告信息不完整,难以准确判断其因果关系。重点医院药物性肝损... 仙灵骨葆为骨科常用药,临床疗效好,但近年来发现有致肝损伤风险。本研究通过对文献不良反应报告和重点医院病例进行分析,发现文献检索到的仙灵骨葆肝损伤病例存在较大比例的报告信息不完整,难以准确判断其因果关系。重点医院药物性肝损伤(DILI)病例中,筛选出仙灵骨葆相关肝损伤患者6例,其中2例经整合证据链法评价达到了“临床诊断”标准。进一步对区域全人群健康大数据进行分析,估算其粗发生率为0.034%,属于罕见水平,具有显著的个体差异和特异质属性,仙灵骨葆相关肝损伤总体发生水平低于其他骨病用药。基于免疫应激介导的特异质肝损伤模型,通过拆方研究发现,方中淫羊藿和补骨脂是引起肝损伤的相关药味,全方的肝损伤严重程度弱于淫羊藿和补骨脂,提示方中另外4味药(续断、知母、地黄、丹参)有减轻二者引起的肝损伤作用。进一步进行拆方研究,发现4味药均有减轻淫羊藿和补骨脂所致肝损伤作用,其中丹参的配伍减毒效果最好。综上,仙灵骨葆可能在极少数易感个体引起特异质肝损伤,但发生风险低于其他常用骨病药物。临床应用仙灵骨葆要注意避免在免疫应激患者应用。仙灵骨葆引起肝损伤的主要药味为补骨脂、淫羊藿,且丹参在全方中起到配伍减毒作用。本研究可为仙灵骨葆临床合理用药提供参考。 展开更多
关键词 仙灵骨葆 整合证据链 免疫应激 淫羊藿 补骨脂 配伍减毒
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补骨脂潜在肝毒性的修制减毒方法研究:酒浸水漂法 被引量:20
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作者 宋迪 陈帅帅 +5 位作者 李朋彦 张乐 柏兆方 肖小河 秦旭华 王伽伯 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第2期276-282,共7页
近年来,补骨脂肝毒性问题引起高度重视,探索建立补骨脂减毒方法具有重要意义。本文基于《雷公炮炙论》对补骨脂修制前处理方法记载的酒浸水漂法,以3D培养的人源肝脏类器官为模型,结合高内涵成像技术来评价补骨脂不同修制品的减毒效果;... 近年来,补骨脂肝毒性问题引起高度重视,探索建立补骨脂减毒方法具有重要意义。本文基于《雷公炮炙论》对补骨脂修制前处理方法记载的酒浸水漂法,以3D培养的人源肝脏类器官为模型,结合高内涵成像技术来评价补骨脂不同修制品的减毒效果;同时以U*12(108)均匀设计法对补骨脂酒浸水漂法的修制工艺进行优化研究。结果表明:不同修制品对类器官模型的毒性表现出显著差异,其中酒精浓度、酒浸次数、酒浸料液比、水浸时间和水浸次数为独立显著因素(均P<0.01)。进一步基于回归建模预测最优减毒工艺并得到验证,最优减毒工艺为:酒精浓度80%、酒浸次数3次、酒浸料液比3倍、酒浸时间30 h、水浸料液比2倍、水浸次数3次、水浸时间12 h和蒸制时间5 h。本研究表明《雷公炮炙论》记载的酒浸水漂法可有效降低补骨脂的潜在肝毒性,从药材前处理为降低补骨脂肝损伤风险提供了参考依据。 展开更多
关键词 补骨脂 肝毒性 修制 减毒 酒浸水漂 均匀设计 肝脏类器官
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甘草查尔酮A对NLRP3炎症小体的调控作用及机制初探 被引量:20
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作者 付书彬 徐广 +5 位作者 高源 王智磊 秦楠 刘慧敏 柏兆方 肖小河 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第12期2050-2056,共7页
利用小鼠原代骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)构建NOD (nucleotide binding oligomerization domain)样受体家族3 (NOD-like receptors, NLRP3)炎症小体活化模型,探讨甘草查尔酮A(licochalcone A,LCA)对NLRP3炎... 利用小鼠原代骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)构建NOD (nucleotide binding oligomerization domain)样受体家族3 (NOD-like receptors, NLRP3)炎症小体活化模型,探讨甘草查尔酮A(licochalcone A,LCA)对NLRP3炎症小体的调控作用及初步机制。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)预处理BMDMs细胞后给予LCA,分别再给予三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和尼日利亚菌素(nigericin)刺激构建NLRP3炎症小体活化模型,采用Caspase-Glo~? 1 Inflammasome Assay和ELISA检测细胞培养上清液中半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1 (caspase-1)的活性、白细胞介素(interleukin, IL)-1β和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)分泌;通过免疫印迹法(Western blot)检测细胞上清中的成熟IL-1β、caspase-1的产生及细胞裂解液中NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein, ASC)和pro-caspase-1、pro-IL-1β的表达。Caspase-Glo~? 1 Inflammasome Assay和ELISA结果表明,LCA能显著抑制ATP和nigericin诱导的NLRP3炎症小体组成蛋白pro-caspase-1和pro-IL-1β剪切活化,同时对细菌鞭毛蛋白(Lfn-Flic)诱导的NOD样受体家族半胱天冬酶激活募集结构域4 (NOD-like receptor containing a caspase activating and recruitment domain 4, NLRC4)炎症小体活性也具轻微抑制作用,但是对poly(dA:dT)诱导的黑色素瘤缺乏因子2 (the absent in melanoma 2, AIM2)炎症小体活化无影响。免疫印迹法检测显示LCA对NF-κB介导的NLRP3炎症小体组成蛋白NLRP3和pro-IL-1β表达无影响。综上,研究表明LCA可通过抑制pro-caspase-1剪切,阻断caspase p20介导的pro-IL-1β的剪切成熟,最终抑制NLRP3炎症小体介导免疫炎症反应。本研究在中国人民解放军第302医院伦理委员会审批下进行,为甘草及LCA防治NLRP3炎症小体相关疾病提供了依据。 展开更多
关键词 甘草查尔酮A NLRP3炎症小体 CASPASE-1 p20 成熟IL-1β
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中药新安全观及实践 被引量:15
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作者 肖小河 赵旭 +2 位作者 柏兆方 王伽伯 宋海波 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第10期2557-2564,共8页
当今人类疾病谱、体质谱和用药行为等发生了深刻变化,中药安全性领域出现了新形势和新问题,特别是传统无毒中药频频曝出肝损伤、肾损害等严重不良反应/事件,颠覆了人们对中药安全性的传统认识,甚至动摇了国内外公众对发展中医药的信心... 当今人类疾病谱、体质谱和用药行为等发生了深刻变化,中药安全性领域出现了新形势和新问题,特别是传统无毒中药频频曝出肝损伤、肾损害等严重不良反应/事件,颠覆了人们对中药安全性的传统认识,甚至动摇了国内外公众对发展中医药的信心。那么,在新时代全球化的形势下,如何正确认识我国中药安全性的形势及问题?如何科学破解中药安全性评价与风险防控难题?这是新时代下中医药科技工作者必须认真思考和回答的问题。该文提出应客观辩证看待中药安全性形势和问题,与时俱进地提高中药安全用药水平,首次提出并阐述了中药新安全观的思想及方法体系,即一个创新认识、两类评价模式、三因致毒理论、四象风险决策、五级安全证据体,希冀为破解中药安全性难题提供新理论、新策略、新方法及成功范例。 展开更多
关键词 中药 安全性评价 风险防控 新安全观 肝毒性
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六味五灵片联合常规药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化有效性和安全性的Meta分析 被引量:14
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作者 侯曼婷 丁凯欣 +3 位作者 何婷婷 杨燕 柏兆方 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第1期224-234,共11页
该文评价六味五灵片联合常规药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化的临床疗效和安全性。通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库,全面检索六... 该文评价六味五灵片联合常规药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化的临床疗效和安全性。通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库,全面检索六味五灵片联合常规药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化有效性及安全性的随机对照试验(RCTs),检索时间从建库至2021年2月,将检索到的所有文献由2位评价员独立筛选文献、资料提取和质量评价,运用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。最终纳入18项RCTs,2168例患者,其中试验组1106例,对照组1062例。Meta分析结果显示,与单用常规药物相比,联用六味五灵片能够降低血清肝纤维化四项[透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前胶原蛋白(procollagen typeⅢ,PCⅢ)、Ⅳ型胶原(typeⅣcollagen,Ⅳ-C)]水平,改善患者肝功能,降低患者血清总胆红素(total bilirubin,TBiL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)水平,提高患者乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)转阴率及临床有效率。安全性方面,2组均未出现严重不良反应。结果表明,六味五灵片联合抗病毒或其他常规保肝药物治疗可以改善肝功能及肝硬化,减轻肝纤维化,安全性高。但受文献质量和数量的影响,还需进行多中心、大样本、高质量的RCTs进行验证。 展开更多
关键词 六味五灵片 慢性乙型肝炎 肝纤维化 肝硬化 安全性 有效性 META分析
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基于抗炎生物效价的甘草传统感官评价科学性研究 被引量:12
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作者 王钧楠 周永峰 +5 位作者 崔园园 巩颖 柏兆方 朱广伟 华国栋 张萍 《中国现代中药》 CAS 2022年第6期1018-1025,共8页
目的:通过整合分析甘草抗炎活性与性状特征数据,研究感官评价的科学性。方法:基于核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体细胞模型,建立甘草的抗炎生物效价测定方法,根据测定生物效价将采集的甘草样品分级。通过电子鼻、色... 目的:通过整合分析甘草抗炎活性与性状特征数据,研究感官评价的科学性。方法:基于核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体细胞模型,建立甘草的抗炎生物效价测定方法,根据测定生物效价将采集的甘草样品分级。通过电子鼻、色彩色差仪等采集不同等级甘草样品的性状信息,通过主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)分析不同等级甘草的差异性,并进一步考察性状特征与甘草抗炎活性的关联性。结果:实验结果显示,甘草提取物对尼日利亚菌素诱导的小鼠原代骨髓巨噬细胞NLRP3炎症小体的激活具有明显抑制作用,根据甘草的抗炎生物效价,可将10批次甘草分为两个等级,一等甘草的生物效价为5.949~11.418 U·mg^(–1),二等甘草的生物效价为1.575~1.887 U·mg^(–1);PCA结果显示,两等级甘草可以聚成两类;OPLS-DA结果显示,R^(2)X=0.534,R^(2)Y=0.863,Q^(2)=0.75,模型的拟合能力较好,预测能力较强,并且发现色度值b^(*)和断面直径(2R)的变量重要性投影(variable important inprojection,VIP)分别为1.54294、1.26011,均大于1,两者可能是导致两等级甘草药效差异的关键参数,经过实测值比较,两等级甘草在b^(*)上的差异有统计学意义(P<0.01)。结论:研究表明,甘草的b^(*)与甘草抗炎活性具有显著的相关性,是其质量评价的一个重要指标,也佐证了甘草传统评价具有一定的科学性。 展开更多
关键词 甘草 感官评价 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 炎症小体 主成分分析 正交偏最小二乘法-判别分析
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基于免疫应激的白鲜皮致特异质肝损伤评价研究 被引量:13
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作者 石伟 高源 +5 位作者 郭玉明 徐广 王智磊 秦楠 柏兆方 肖小河 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期678-686,共9页
利用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)介导的药物特异质肝损伤模型,评价白鲜皮水提物(Cortex Dictamni aqueous extract, AE)和醇提物(Cortex Dictamni ethanol extracts, EE)致大鼠肝损伤的作用。首先采用大鼠急性毒性实验评价了AE和E... 利用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)介导的药物特异质肝损伤模型,评价白鲜皮水提物(Cortex Dictamni aqueous extract, AE)和醇提物(Cortex Dictamni ethanol extracts, EE)致大鼠肝损伤的作用。首先采用大鼠急性毒性实验评价了AE和EE致肝损伤作用,进一步采用SD雄性大鼠构建LPS (2.8 mg·kg^(-1))模型(伦理审批号:IACUC-2018-008),通过血清谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)等肝功能指标检测,肝脏病理变化(hematoxylin-eosin staining, HE染色)、肝组织TUNEL染色、血清细胞因子检测及网络药理学等方法分析AE和EE致肝损伤作用。结果显示,各剂量组AE和EE对大鼠主要肝功能指标ALT、AST均无显著影响(P>0.05),肝脏病理和血清细胞因子等指标也未见明显改变。而在LPS模型中, 4.2 g·kg^(-1)AE和EE均可使ALT、AST显著升高(P<0.01),其中AE作用显著高于EE,肝脏病理显示两组肝细胞呈不同程度损伤, TUNEL染色则可见大量凋亡细胞,血清细胞因子检测则发现AE可显著促进肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)的表达(P<0.01)。上述结果表明,在免疫应激状态下,白鲜皮可导致特异质肝损伤, AE所致肝损伤程度较EE更重。本研究为白鲜皮及其制剂肝损伤的机制研究和临床肝损伤风险防控提供依据。 展开更多
关键词 白鲜皮 特异质肝损伤 免疫应激 脂多糖 网络药理学
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基于临床中药安全观的“毒”-“效”药物研究及实践:以《本草图经》为例 被引量:8
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作者 李强 方志娥 +6 位作者 程诚 何平 高寒 郑艳芳 柏兆方 王伽伯 肖小河 《中草药》 CAS CSCD 北大核心 2022年第1期270-277,共8页
基于临床中药安全观的"毒"-"效"药物研究及实践的视角和观点,在理论与实践相结合的基础之上,以《本草图经》为例,探究毒效相关的理论基础及科学实践认知。主要从"毒"-"效"中药的涵变及认识发... 基于临床中药安全观的"毒"-"效"药物研究及实践的视角和观点,在理论与实践相结合的基础之上,以《本草图经》为例,探究毒效相关的理论基础及科学实践认知。主要从"毒"-"效"中药的涵变及认识发展变化、"毒"-"效"与《本草图经》及药味分析、基于"毒"-"效"的《本草图经》药味的认识发展变化、临床中药安全观及实践方面来研究以《本草图经》为例的"毒"-"效"药物理论基础及实践转化情况,主要从毒效相关、毒效转化、毒效同质、毒效衍化、毒效安全/警戒的角度进行分析总结,进而为"毒"-"效"相关的科学内涵认知及实践转化,尤其是"毒性"药物的研究及临床安全/警戒合理用药提供一定的参考依据。 展开更多
关键词 《本草图经》 临床中药安全观 “毒”-“效” 安全/警戒 合理/实践用药
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五味子丙素调控Nrf2信号通路改善对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤 被引量:8
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作者 代炆璋 柏兆方 +4 位作者 何婷婷 湛小燕 李强 赵靖 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第19期5299-5305,共7页
过量的对乙酰氨基酚(APAP)在体内会被细胞色素P450系统转化为有毒代谢物NAPQI而消耗谷胱甘肽(gluta-thione,GSH),当GSH耗竭后,NAPQI与蛋白质共价结合,诱发线粒体功能障碍和氧化应激导致肝毒性.五味子丙素(schisan-drin C,SinC)是一种从... 过量的对乙酰氨基酚(APAP)在体内会被细胞色素P450系统转化为有毒代谢物NAPQI而消耗谷胱甘肽(gluta-thione,GSH),当GSH耗竭后,NAPQI与蛋白质共价结合,诱发线粒体功能障碍和氧化应激导致肝毒性.五味子丙素(schisan-drin C,SinC)是一种从五味子中分离出来的联苯并环辛二烯衍生物,具有保肝效应,但其对对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的肝损伤是否具有保护作用及作用机制尚不明确.因此,该研究通过腹腔注射APAP(400 mg·kg^(-1))诱导小鼠发生急性肝损伤构建动物模型,旨在通过动物实验探究SinC对APAP所致肝损伤的影响及其作用机制,同时为中医药防治APAP过量导致的肝损伤提供潜在的候选药物.在APAP诱导的小鼠肝损伤模型中,五味子丙素可改善肝脏组织病理学病变,显著降低谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的活性,增加GSH和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的含量以及降低总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的水平.进一步分析表明,五味子丙素降低了肝组织中CYP2E1蛋白和mRNA水平,并增加了NF-E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)及其下游靶标(包括HO-1、NQO1和GCLC)的表达.结果表明,五味子丙素可能通过降低CYP2E1的表达,抑制细胞凋亡,改善炎症反应,激活Nrf2信号通路,抑制氧化应激,从而改善APAP导致的肝损伤. 展开更多
关键词 五味子丙素 对乙酰氨基酚 肝损伤 CYP2E1 NRF2
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甘草活性成分对抗抑郁药诱导的肝损伤的防治作用 被引量:7
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作者 牟文清 徐广 +3 位作者 赵佳 陈媛媛 柏兆方 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第22期6146-6154,共9页
由于现代精神疾病发病率的激增,抗抑郁药的应用增加。然而,令人担忧的是,抗抑郁药诱导的肝损伤已经逐渐成为严重的健康负担。此外,由于人们对抗抑郁药肝毒性的认知大多来源于药物警戒和临床病例报告,而缺乏观察性的研究,所以对其潜在的... 由于现代精神疾病发病率的激增,抗抑郁药的应用增加。然而,令人担忧的是,抗抑郁药诱导的肝损伤已经逐渐成为严重的健康负担。此外,由于人们对抗抑郁药肝毒性的认知大多来源于药物警戒和临床病例报告,而缺乏观察性的研究,所以对其潜在的分子机制知之甚少并且缺乏有效的治疗策略。在该研究中,抗抑郁药帕罗西汀(paroxetine)直接触发了炎症小体(inflammasome)的活化,表现为caspase-1的成熟和下游效应因子interleukin(IL)-1β的分泌,并且这种活化可以经甘草活性成分刺甘草查尔酮(echinatin)的预处理完全阻断。另外,研究还发现,刺甘草查尔酮有效地抑制了帕罗西汀诱导的炎症小体非依赖性的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的产生。从机制上讲,线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS)的累积是帕罗西汀诱导炎症小体活化的关键上游事件,并且可以被刺甘草查尔酮显著抑制。在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)介导的特异质性药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)模型中,LPS与抗抑郁药帕罗西汀共同暴露于小鼠触发了炎症小体的异常活化从而诱导了特异质肝毒性,而这种损伤可以通过刺甘草查尔酮预处理得到改善。值得注意的是,此研究还发现甘草的多种活性成分对帕罗西汀触发的炎症小体活化有显著的抑制作用,同时,多种抗抑郁药诱导的炎症小体异常活化可以被刺甘草查尔酮预处理完全阻断。总而言之,该研究为抗抑郁药诱导肝损伤的机制提供了新的见解,同时为抗抑郁药肝毒性的治疗提供了一种新的策略。 展开更多
关键词 抗抑郁药 帕罗西汀 肝毒性 甘草 刺甘草查尔酮
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基于相关可视化的壮骨关节丸特异质肝损伤与27种细胞因子的相关性分析 被引量:7
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作者 唐进法 王晓艳 +5 位作者 李伟霞 李宇辉 王伽伯 柏兆方 肖小河 杨伟 《中草药》 CAS CSCD 北大核心 2018年第7期1624-1633,共10页
目的采用相关可视化的方法,探讨壮骨关节丸(Zhuangguguanjie Wan,ZGW)特异质肝损伤指标丙氨酸转氨酶(ALT)与27种细胞因子的相关性。方法 SD大鼠禁食12 h后,ig给予ZGW 3.8 g/kg,2 h后尾iv 2.8 mg/kg的脂多糖(LPS),给予LPS 10 h后水合氯... 目的采用相关可视化的方法,探讨壮骨关节丸(Zhuangguguanjie Wan,ZGW)特异质肝损伤指标丙氨酸转氨酶(ALT)与27种细胞因子的相关性。方法 SD大鼠禁食12 h后,ig给予ZGW 3.8 g/kg,2 h后尾iv 2.8 mg/kg的脂多糖(LPS),给予LPS 10 h后水合氯醛麻醉大鼠,下腔静脉取血,采集肝组织样本。检测血清中ALT活力及肝脏组织27种细胞因子水平。R 3.2.4软件分析ALT与27种细胞因子及27种细胞因子之间的相关性。结果 ALT与巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-lα)和血管内皮生长因子(VEGF)之间具有较强的正相关性,白细胞介素-18(IL-18)、趋化因子-10(IP-10)、IL-1α和IL-1β之间具有很强的相关性,嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)或调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)各自具有独立性。结论 ZGW特异质肝损伤与MIP-1α和VEGF之间具有较强的正相关性,为ZGW临床安全用药及风险防控提供新的实验证据。 展开更多
关键词 壮骨关节丸 特异质肝损伤 细胞因子 相关可视化 相关性分析 丙氨酸转氨酶
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新突发传染病(新冠肺炎)中医药防治策略:系统辨靶论治 被引量:5
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作者 赵旭 吴承钊 +6 位作者 王伽伯 王睿林 牛明 王仲霞 李朋彦 柏兆方 肖小河 《中国现代中药》 CAS 2022年第11期2055-2060,共6页
中医药在防治传染病方面具有悠久历史和丰富经验。在抗击新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)过程中,中医药发挥了不可替代的重要作用,包括“三方三药”在内的系列中药在防控新冠肺炎疫情过程中体现出明确疗效。笔者团队在第一时间开展... 中医药在防治传染病方面具有悠久历史和丰富经验。在抗击新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)过程中,中医药发挥了不可替代的重要作用,包括“三方三药”在内的系列中药在防控新冠肺炎疫情过程中体现出明确疗效。笔者团队在第一时间开展新冠肺炎中西医结合救治工作,建立了融辨病论治、辨证论治与辨靶论治于一体的中医药科学组方创新模式——系统辨靶论治(target-combined holistic treatment of TCM),成功研制出了可有效阻断新冠肺炎重症化的中医药“克冠一号”,同时提出了中医药抗击新冠肺炎“攘外安内”学说,并探索建立了一套中医药防治新突发传染病临床科研攻关模式。为抗击新冠肺炎疫情提供了中医药解决方案。 展开更多
关键词 中医药 新突发传染病 新型冠状病毒肺炎 “克冠一号”
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补骨脂“大燥伤肝”的客观性及生物学机制研究 被引量:1
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作者 张明亮 赵旭 +11 位作者 李伟霞 王晓艳 陈毓龙 孔德鑫 吴承钊 陈小菲 柏兆方 牛明 王伽伯 赵艳玲 肖小河 唐进法 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期1014-1023,共10页
依据补骨脂“性本大燥”的药性理论,寻找补骨脂致肝损伤的易感证候及生物标志物。分别构建肾阴虚证、肾阳虚大鼠模型,所有动物实验操作和福利均遵循河南中医药大学第一附属实验动物伦理与动物福利委员会的规定(批号YFYDW2020017)。结果... 依据补骨脂“性本大燥”的药性理论,寻找补骨脂致肝损伤的易感证候及生物标志物。分别构建肾阴虚证、肾阳虚大鼠模型,所有动物实验操作和福利均遵循河南中医药大学第一附属实验动物伦理与动物福利委员会的规定(批号YFYDW2020017)。结果发现补骨脂可显著降低肾阴虚证大鼠体质量、饮水量、尿量,并增加其肝、睾丸、肾上腺、脾脏脏器指数及谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)表达;同时,补骨脂还显著增加了肾阳虚证大鼠尿量,并降低ALT、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)表达;苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色显示补骨脂明显加剧肾阴虚证大鼠肝细胞炎症浸润,并减轻肾阳虚证大鼠肝损伤。超高效液相色谱-质谱(ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS)检测血浆后共鉴定出17个补骨脂共同调控肾阴/阳虚证大鼠的具有显著差异的内源性代谢标志物。其中,谷氨酰胺、喹啉酸、胆绿素、乳糖基酰基鞘氨醇等8个代谢物呈相反变化趋势,主要涉及半胱氨酸和蛋氨酸代谢、酪氨酸代谢、色氨酸代谢、嘌呤代谢、鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、谷氨酰胺代谢等通路。因此,本研究推测肾阴虚证与肾阳虚证可能分别是补骨脂发挥肝损害与肝保护的易感证候,这可能与其调控体内相关氨基酸代谢和鞘脂代谢等有关,可为中医临床补骨脂的安全精准使用提供一定的实验数据支撑。 展开更多
关键词 补骨脂 肝损伤 肝保护 肾阴虚证 肾阳虚证 代谢组学
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鼠尾草酚抑制巨噬细胞NLRP3/IL-1β 通路活化对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响研究
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作者 董铭 李俊杰 +3 位作者 李慧 湛小燕 柏兆方 吴高义 《中华老年口腔医学杂志》 2024年第2期77-83,共7页
目的旨在探讨巨噬细胞中NLRP3/IL-1β通路对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响及鼠尾草酚对这一过程的调控作用。方法qRT-PCR,Western Blot,ELISA法检测口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰对巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwel... 目的旨在探讨巨噬细胞中NLRP3/IL-1β通路对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响及鼠尾草酚对这一过程的调控作用。方法qRT-PCR,Western Blot,ELISA法检测口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰对巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwell以及qRT-PCR实验检测不同浓度IL-1β对于口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力的影响;ELISA实验检测鼠尾草酚对于串扰引起巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwell实验检测鼠尾草酚通过影响串扰引起的口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力的改变;CCK8实验检测鼠尾草酚培养口腔鳞癌细胞系Cal-27和单核巨噬细胞系THP-1的毒性作用。结果口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰导致巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活,IL-1β释放;Transwell实验结果表明,IL-1β以剂量依赖性的方式促进口腔鳞癌细胞迁移和侵袭;鼠尾草酚以剂量依赖性的方式抑制着串扰引起的巨噬细胞NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放,且40μM浓度的鼠尾草酚显著抑制被串扰增强的口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力;CCK8实验结果表明0~100μM浓度的鼠尾草酚对于Cal-27和THP-1细胞均无毒性。结论本研究证明口腔鳞癌细胞与巨噬细胞的串扰可以促进巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放,进而显著增强口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭能力;鼠尾草酚通过抑制巨噬细胞NLRP3/IL-1β通路的激活与IL-1β释放,抑制口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭。 展开更多
关键词 口腔鳞癌 迁移 侵袭 巨噬细胞 NLRP3炎症小体
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舒肝宁注射液体外抗纤维化作用实验研究 被引量:6
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作者 思兰兰 柏兆方 +6 位作者 葛斐林 李乐 陈容娟 王伽伯 徐东平 肖小河 刘妍 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第11期1001-1007,共7页
目的:研究舒肝宁注射液对人肝星状细胞LX2(HSC-LX2)细胞生长的影响,探讨其抗纤维化机制。方法:使用舒肝宁注射液处理HSC-LX2细胞,用细胞计数试剂盒-8(CCK8)法测定细胞的吸光度值,计算细胞增殖率。荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法和免疫... 目的:研究舒肝宁注射液对人肝星状细胞LX2(HSC-LX2)细胞生长的影响,探讨其抗纤维化机制。方法:使用舒肝宁注射液处理HSC-LX2细胞,用细胞计数试剂盒-8(CCK8)法测定细胞的吸光度值,计算细胞增殖率。荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法和免疫印迹法分别检测Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和转化生长因子-β(TGF-β)的mRNA和蛋白水平。流式细胞术检测细胞周期分布及细胞凋亡率。结果:与未用药组比较,低、中、高浓度的舒肝宁注射液处理HSC-LX2细胞120 h对细胞增殖的抑制率分别为14.27%,16.37和18.67%(P<0.05)。舒肝宁注射液处理组细胞Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的mRNA和蛋白水平较未用药组明显降低(P<0.05)。舒肝宁注射液阻滞细胞周期在G_(2)/M期,诱导细胞的早期和晚期凋亡,最大凋亡率达到2.69%,诱导凋亡作用呈浓度依赖性(P<0.05)。结论:舒肝宁注射液通过阻滞细胞周期进而抑制细胞增殖,同时促进细胞早期和晚期凋亡,下调Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白mRNA和蛋白表达水平,从而起到抗纤维化作用。 展开更多
关键词 舒肝宁注射液 人肝星状细胞 肝纤维化 Ⅰ型胶原蛋白 Ⅲ型胶原蛋白
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抗银屑病中药克银丸相关肝损伤的临床病例和实验评价 被引量:5
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作者 熊鹏 陈帅帅 +7 位作者 宋迪 朱敬肖 刘亚雷 郭玉明 柏兆方 赵海平 王伽伯 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第20期5017-5023,共7页
克银丸是临床治疗银屑病的常用中成药,但有报道其可致严重肝损伤。该文采用整合证据链法,对药品不良反应数据库、CNKI文献及肝病专科医院的克银丸相关肝损伤病例进行检索及再评价,筛选出因果关系为可能及以上级别的病例共23例,其中单用... 克银丸是临床治疗银屑病的常用中成药,但有报道其可致严重肝损伤。该文采用整合证据链法,对药品不良反应数据库、CNKI文献及肝病专科医院的克银丸相关肝损伤病例进行检索及再评价,筛选出因果关系为可能及以上级别的病例共23例,其中单用克银丸且因果关系为肯定的病例有11例,占47.83%,提示克银丸致肝损伤客观存在。克银丸引起肝损伤的潜伏期跨度为1~90 d,累积服药剂量跨度为20~1 800 g,个体差异明显,未见肝损伤与剂量和疗程的依赖关系,提示克银丸致肝损伤具有特异质属性。进一步基于免疫应激介导的特异质肝损伤大鼠模型,证实了克银丸可在免疫应激模型大鼠剂量依赖地引起急性肝损伤,单次给药中毒剂量(14 g·kg-1)为临床等效剂量的6.7倍,而对正常大鼠肝功能生化指标及组织病理学均无显著影响。拆方实验表明,克银丸方中白鲜皮是致特异质肝损伤的主要药味,其他3味药既无肝损伤作用,也无配伍减毒作用。结果提示临床用药应重视克银丸对免疫应激状态患者可致肝损伤的风险。 展开更多
关键词 药物性肝损伤 特异质 克银丸 免疫应激 白鲜皮
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CIOMS《药物性肝损伤国际共识》解读——草药和膳食补充剂(HDS)致肝损伤 被引量:1
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作者 景婧 王睿林 +5 位作者 柏兆方 郭玉明 何婷婷 王伽伯 宋海波 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第9期2552-2556,共5页
随着医疗水平的提高、药品不良反应监测体系的完善及民众安全用药意识的增强,药物安全性事件被频繁报道,药物性肝损伤(DILI)尤其是草药和膳食补充剂(HDS)相关肝损伤受到国内外的高度关注,给临床用药和药品安全监管带来日益严峻的挑战。... 随着医疗水平的提高、药品不良反应监测体系的完善及民众安全用药意识的增强,药物安全性事件被频繁报道,药物性肝损伤(DILI)尤其是草药和膳食补充剂(HDS)相关肝损伤受到国内外的高度关注,给临床用药和药品安全监管带来日益严峻的挑战。国际医学科学组织理事会(CIOMS)DILI工作组于2020年发布了《药物性肝损伤国际共识》,首次将HDS致肝损伤列为专章,围绕HDS致肝损伤的定义、流行病学史、潜在风险因素、相关风险信号收集、因果关系评价以及风险防控与管理等热点问题,从全球视角展开论述。基于前期工作,中国专家受CIOMS邀请,编制该章节的同时,首创基于整合证据链(iEC)法的药源性肝损伤因果关系评价得到国内外专家的广泛认可,并被写入该共识。该文简要介绍了《药物性肝损伤国际共识》的主要内容、制定背景及其特点,同时在此基础上重点对第8章HDS致肝损伤及其要点、亮点予以解读分析,供国内中西医医务人员和科研人员参考。 展开更多
关键词 药物性肝损伤 草药和膳食补充剂 因果关系评价 整合证据链 风险防控
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