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蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)连接链优化的研究进展 被引量：7
1
作者 沈心远 吴诗慧 +3 位作者 李保林 李徐诺 吴昊姝 曹戟 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第2期445-455,共11页
近年来,具有高度选择性和效能的靶向蛋白降解技术在药学中的潜在应用已逐步受到关注。其中,起到诱导靶蛋白降解作用的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)是近年来药物研发领域的新热点之一。目前,PROTAC的研究... 近年来,具有高度选择性和效能的靶向蛋白降解技术在药学中的潜在应用已逐步受到关注。其中,起到诱导靶蛋白降解作用的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)是近年来药物研发领域的新热点之一。目前,PROTAC的研究主要围绕理性合理设计PROTAC分子、发现新型E3泛素连接酶配体和提升PROCTAC分子成药性等方面,相关理论发展迅速。本文聚焦于PROTAC分子中的连接链部分,从连接链的长度、连接链与配体的结合位点以及连接链的化学结构三个角度总结了近年来连接链的差异如何影响E3酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物生成的相关研究进展,并进一步讨论了连接链差异对于PROTAC分子的降解效率和选择性的影响。 展开更多
关键词 蛋白水解靶向嵌合体 连接链 E3酶-蛋白水解靶向嵌合体-靶蛋白三元复合物 蛋白降解效率 底物降解选择性
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蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11对人类果蝇相关基因钾通道的调控作用 被引量：1
2
作者 任莉 沈心远 林吉进 《医学研究生学报》 CAS 北大核心 2015年第11期1133-1137,共5页
目的由人类果蝇相关基因(Human ether-a-go-go-related gene,HERG)编码的钾通道电流的改变可引起长QT综合征,HERG钾通道受到蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶的调节,且蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12(protein tyrosine phosphatase non-receptor typ... 目的由人类果蝇相关基因(Human ether-a-go-go-related gene,HERG)编码的钾通道电流的改变可引起长QT综合征,HERG钾通道受到蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶的调节,且蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 12,PTPN12)具有负性调控HERG钾通道的作用。文中旨在探讨PTPN11对HERG钾通道电生理特性的影响。方法应用PCR技术,构建携带pc DNA3.1-PTPN11-EGFP的质粒;利用脂质体Lipofectamine2000,将各质粒转染进入HEK293细胞;应用膜片钳技术,分别检测对照组(pc DNA3.0-HERG-EGFP单独转染HEK293细胞)、PTPN11过表达组(pc DNA3.0-HERG与pc DNA3.1-PTPN11-EGFP共转染HEK293细胞)以及抑制剂组(pc DNA3.0-HERG与pc DNA3.1-PTPN11-EGFP共转染HEK293细胞基础上加入蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂正钒酸钠)的HERG钾通道的脉冲电流最大电流密度、尾电流最大电流密度及去激活时间常数Tau等。结果成功构建了pc DNA3.1-PTPN11-EGFP质粒。在荧光显微镜下可观察到各组中带有增强型绿色荧光蛋白的质粒表达。膜片钳检测发现,PTPN11过表达组的脉冲电流最大电流密度[(31.85±5.54)p A/p F]、尾电流最大电流密度[(73.82±11.31)p A/p F]较对照组[(45.92±3.18)、(108.43±7.98)p A/p F]均降低(P<0.05);而抑制剂组脉冲电流、尾电流最大电流密度[(48.08±4.32)、(120.06±8.02)p A/p F]较对照组与PTPN11过表达组均明显增大(P<0.05)。PTPN11过表达组去激活时间常数Tau[(622.16±46.49)ms]较对照组[(440.70±49.49)ms]明显升高(P<0.05)。结论 PTPN11对心脏HERG钾通道的电流具有负性调控作用,而酪氨酸磷酸酶抑制剂能逆转PTPN11过表达的HERG钾通道电流的减小,这一发现为应用HERG钾通道的某些调控酶作为治疗长QT综合征的治疗思路提供了一定的理论基础。 展开更多
关键词 人类果蝇相关基因钾通道 蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体型11 膜片钳技术 长QT综合征
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高血压与冠心病患者血浆氨基脲敏感性胺氧化酶活性和甲醛浓度改变的研究
3
作者 林吉进 刘树楷 +3 位作者 余宏 马青艳 沈心远 任莉 《岭南心血管病杂志》 2013年第5期538-541,共4页
目的研究原发性高血压(高血压)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者血浆中内源性甲胺浓度、氨基脲敏感性胺氧化酶活性以及内源性甲醛浓度的变化,以及3者之间的相关性,进一步探讨其临床意义。方法入选健康人42名、高血压34例、冠心... 目的研究原发性高血压(高血压)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者血浆中内源性甲胺浓度、氨基脲敏感性胺氧化酶活性以及内源性甲醛浓度的变化,以及3者之间的相关性,进一步探讨其临床意义。方法入选健康人42名、高血压34例、冠心病37例、冠心病合并高血压25例,应用高效液相色谱仪检测血浆甲胺浓度、氨基脲敏感性胺氧化酶活性以及甲醛浓度。结果4组甲胺浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。高血压组、冠心病组、冠心病合并高血压组氨基脲敏感性胺氧化酶活性均较对照组显著升高,差异有统计学意义(P<0.01)。冠心病并高血压组的氨基脲敏感性胺氧化酶活性高于单纯高血压组,差异有统计学意义(P<0.05);也高于单纯冠心病组,差异有统计学意义(P<0.05)。高血压组、冠心病组、冠心病合并高血压组甲醛浓度与对照组比较,均显著升高,差异有统计学意义(P<0.01和P<0.05);高血压组、冠心病组、冠心病合并高血压组间甲醛浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。氨基脲敏感性胺氧化酶活性与甲醛浓度存在直线相关性(r=0.4463,P<0.01)。结论血浆的氨基脲敏感性胺氧化酶活性和甲醛浓度在高血压、冠心病患者明显升高,提示氨基脲敏感性胺氧化酶活性和甲醛浓度异常升高可能是动脉粥样硬化发生的始动因素之一。 展开更多
关键词 高血压 冠状动脉疾病 甲胺 甲醛 氨基脲敏感性胺氧化酶
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蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12负性调控心脏HERG钾通道电流 被引量：3
4
作者 林吉进 刘树楷 +4 位作者 郑方芳 马青艳 余宏 任莉 沈心远 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第12期1718-1722,共5页
目的研究蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12(PTPN12)对心脏HERG钾通道电流的调控作用。方法(1)质粒构建和基因转染:PCR技术构建各种质粒,应用脂质体将各种质粒转染HEK293细胞,经G418筛选获得稳定表达的细胞株;(2)应用抗PTPN12抗体进行Western ... 目的研究蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12(PTPN12)对心脏HERG钾通道电流的调控作用。方法(1)质粒构建和基因转染:PCR技术构建各种质粒,应用脂质体将各种质粒转染HEK293细胞,经G418筛选获得稳定表达的细胞株;(2)应用抗PTPN12抗体进行Western blotting分析检测PTPN12的表达;(3)细胞电生理检测:应用膜片钳技术检测单独表达HERG组(HEK293/HERG细胞)、PTPN12过度表达组(将pCDNA3.1-PTPN12-RFP转染HEK293/HERG细胞)、PAO处理组(PTPN12/HERG组基础上加入抑制剂PAO)、herg突变组(将pCDNA3.1-PTPN12-RFP转染HEK293/HERGY327A-Y700A-Y845A细胞株)的HERG钾通道电流。结果(1)成功构建herg突变质粒和pCDNA3.1-PTPN12-RFP质粒,并获得稳定表达的细胞株;(2)共转染pCDNA3.1-PTPN12-RFP质粒的HEK293/HERG细胞在荧光显微镜下可观察到PTPN12-RFP在细胞中的表达,Western blotting可检测到PTPN12的表达;(3)PTPN12过度表达组脉冲电流密度明显低于对照组(P<0.01),PAO处理组和herg突变组电流密度明显高于PTPN12/HERG组(P<0.01)。结论 PTPN12对心脏HERG钾通道电流具有明显负性调控作用,其可能机制是PTPN12减弱了HERG钾通道酪氨酸磷酸化程度。这一发现有助于更深刻理解HERG钾通道调控机制和长QT综合征发病机制。 展开更多
关键词 长QT综合征 HERG钾通道 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12 膜片钳技术
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单磷酸腺苷酸依赖的蛋白激酶α2过表达对异丙肾上腺素刺激后心肌细胞骨架表达的影响
5
作者 沈心远 任莉 林吉进 《岭南心血管病杂志》 2015年第4期556-559,共4页
目的观察腺病毒介导单磷酸腺苷酸依赖的蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)α2过表达对异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)刺激后心肌细胞骨架蛋白肌间线蛋白(desmin)和α-辅肌动蛋白(α-actinin)的影... 目的观察腺病毒介导单磷酸腺苷酸依赖的蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)α2过表达对异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)刺激后心肌细胞骨架蛋白肌间线蛋白(desmin)和α-辅肌动蛋白(α-actinin)的影响。方法 ISO处理心肌细胞,Western blot检测α-辅肌动蛋白和肌间线蛋白表达量变化。重组腺病毒AD-Prkaa2感染ISO处理的心肌细胞,Wetern blot检测p-AMPKα、α-辅肌动蛋白、肌间线蛋白表达量变化。结果 ISO刺激后心肌细胞α-辅肌动蛋白表达减少(P=0.001),肌间线蛋白表达增多(P=0.015),差异有统计学意义。AMPKα2过表达的心肌细胞内p-AMPKα增多(P<0.05),肌间线蛋白减少(P=0.008),α-actinin增多(P=0.001),差异有统计学意义。结论 AMPK激活改善ISO刺激引起的心肌细胞骨架重构,有利于心肌细胞搏动功能的维持。 展开更多
关键词 单磷酸腺苷酸依赖的蛋白激酶 腺病毒 细胞骨架 心肌肥厚 异丙肾上腺素
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