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二甲双胍抑制SREBP-1c改善高脂诱导的骨骼肌胰岛素抵抗 被引量：11
1
作者 吴文君 汤孙寅炎 +4 位作者 时俊锋 尹雯雯 曹殊 朱大龙 毕艳 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期55-59,共5页
目的二甲双胍已成为治疗2型糖尿病的一线药物,前期研究结果提示固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)抑制胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)基因转录表达,在高脂诱导... 目的二甲双胍已成为治疗2型糖尿病的一线药物,前期研究结果提示固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)抑制胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)基因转录表达,在高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中起关键作用。该研究探讨SREBP-1c在二甲双胍改善高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中的作用及机制。方法经500μmol·L-1PA处理的L6细胞被二甲双胍(1、10 mmol·L-1)干预24 h后,采用2-NBDG方法检测其葡萄糖摄取水平,Western blot检测SREBP-1c、FAS、p-IRS-1(Tyr608/612)、IRS-1、p-AKT(Ser473)、AKT的蛋白表达。双荧光素酶报告基因实验检测二甲双胍对SREBP-1c和IRS-1基因转录的调控。CHIP定量分析二甲双胍处理后SREPB-1c蛋白与IRS-1启动子区域的相互作用。结果 L6肌管细胞经PA处理后,糖摄取下降,SREBP-1c及其下游分子FAS表达升高,胰岛素信号通路相关分子p-IRS-1(Tyr608/612)、IRS-1、p-AKT(Ser473)/AKT表达下降;不同浓度二甲双胍干预后,L6肌管细胞糖摄取呈剂量依赖性增加,SREBP-1c、FAS表达下降,而p-IRS-1(Tyr608/612)、IRS-1、p-AKT(Ser473)/AKT表达升高。双荧光素酶报告基因实验结果显示二甲双胍抑制SREBP-1c启动子活性,增加IRS-1启动子活性。CHIP结果显示二甲双胍使SREBP-1c蛋白结合到IRS-1启动子区域的量下降约30%。结论二甲双胍通过抑制SREBP-1c改善高脂诱导的骨骼肌胰岛素抵抗。 展开更多
关键词 二甲双胍 固醇调节元件结合蛋白-1C 胰岛素受体底物-1 棕榈酸 骨骼肌细胞 胰岛素抵抗
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转录因子SREBP1c在高脂诱导L6细胞胰岛素抵抗中的作用及机制 被引量：9
2
作者 吴文君 毕艳 +3 位作者 汤孙寅炎 尹雯雯 陈莹莹 朱大龙 《中华医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第8期611-615,共5页
目的 探讨固醇调节元件结合蛋白-1c （SREBP-1c）对骨骼肌细胞胰岛素受体底物-1（IRS-1）的调控机制,以明确SREBP-1 c在高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中的作用.方法 L6细胞经2％胎牛血清（FBS）诱导分化成肌管细胞,经500 μmol/L棕榈酸（PA... 目的 探讨固醇调节元件结合蛋白-1c （SREBP-1c）对骨骼肌细胞胰岛素受体底物-1（IRS-1）的调控机制,以明确SREBP-1 c在高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中的作用.方法 L6细胞经2％胎牛血清（FBS）诱导分化成肌管细胞,经500 μmol/L棕榈酸（PA）处理建立胰岛素抵抗模型.采用Western印迹检测L6肌管细胞经PA处理后0.5、1、3、6、12、24、48 h的SREBP-1c、p-IRS-1（Tyr608/612）、IRS-1、p-AKT（Ser473）、AKT的蛋白表达.检测L6肌管细胞过表达SREBP-1 c或用肝X受体（LXR）激动剂TO901317（5 μmol/L）处理后SREBP-1 c、脂肪酸合成酶（FAS）及胰岛素信号通路相关分子的蛋白表达.采用双荧光素酶报告基因实验分析SREBP-1 c转录因子对IRS-1启动子区域的调控作用.结果 L6肌管细胞经PA处理后,SREBP-1c蛋白表达在1h后即显著增高,胰岛素信号通路蛋白p-IRS-1（Tyr608/612）、IRS-1及p-AKT（Ser473）表达在6h后显著下降,AKT蛋白表达无变化.L6肌管细胞经LXR激动剂TO901317处理后SREBP-1c、FAS基因及蛋白表达增高,IRS-1基因表达下降,p-IRS-1（Tyr608/612）、IRS-1及p-AKT（Ser473）/AKT蛋白表达下降.L6肌管细胞过表达SREBP-1c后相关蛋白出现与LXR激动剂干预相似的变化.双荧光素酶报告基因实验结果显示SREBP-1c显著抑制IRS-1的启动子活性,SREBP-1c DNA结合域的酪氨酸突变成丙氨酸后则对IRS-1启动子无作用.结论 SREBP-1c通过抑制IRS-1基因转录表达而影响胰岛素信号通路,在高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中起关键作用. 展开更多
关键词 固醇调节元件结合蛋白-1C 棕榈酸 骨骼肌 胰岛素抵抗 胰岛素受体底物-1
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促红细胞生成素通过叉头状转录因子O1-糖原合酶激酶3β信号改善棕榈酸诱导HepG2细胞糖代谢 被引量：5
3
作者 张红 毕艳 +5 位作者 葛智娟 汤孙寅炎 尹雯雯 孟然 张芃子 朱大龙 《中华糖尿病杂志》 CAS CSCD 2016年第3期157-161,共5页
目的观察促红细胞生成素（EPO）处理对棕榈酸（PA）诱导HepG2细胞糖异生及糖原合成的影响及作用机制。方法250μmol／L的PA作用HepG2细胞24h，分别用5、10U／mlEPO作用24h，另外，EPO处理的HepG2细胞分别加入磷脂酰肌醇3激酶（P13K）特... 目的观察促红细胞生成素（EPO）处理对棕榈酸（PA）诱导HepG2细胞糖异生及糖原合成的影响及作用机制。方法250μmol／L的PA作用HepG2细胞24h，分别用5、10U／mlEPO作用24h，另外，EPO处理的HepG2细胞分别加入磷脂酰肌醇3激酶（P13K）特异性抑制剂LY294002或渥曼青霉素（wortmannin）预孵育1h。比色法检测HepG2细胞糖原含量，Western blotting检测磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、P13K蛋白表达、蛋白激酶B（AKT）、叉头状转录因子01（FOX01）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）表达。多组间比较采用方差分析。结果与PA处理组相比，5U／ml和10U／mlEPO处理组细胞下游分子GSK-3β（分别为1．02±0．03比0．74±0．11、1．06±0．02比0．74±0．11，t=4．236、4．996，均P〈0．05）及FOX01磷酸化水平明显增强（分别为0．99±0．05比0．73±0．09、1．13±0．06比0．73±0．09，t=4．798、6．757，均P〈0．05）。与EPO治疗组比较，加入抑制剂LY294002或wortmannin后，GSK．313（0．68±0．09比1．12±0．14、0．76±0．10比1．12±0．14，t=-4．632、-3．655，均P〈0．05）及FOX01（0．92±0．02比1．15±0．06、0．72±0．07比1．15±0．06，t=-6．532、-7．984，均P〈0．05）磷酸化水平均明显被抑制。结论在PA诱导的HepG2细胞，EPO可能通过P13K／AKT介导的FOX01、GSK-3β通路改善糖代谢。 展开更多
关键词 促红细胞生成素 HEPG2细胞 叉头状转录因子O1 糖原合酶激酶3Β
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固醇调节元件结合蛋白1c抑制骨骼肌胰岛素受体底物1基因表达的分子机制 被引量：2
4
作者 吴文君 时俊锋 +4 位作者 汤孙寅炎 陈莹莹 尹雯雯 朱大龙 毕艳 《中华糖尿病杂志》 CAS CSCD 2015年第12期754-758,共5页
目的探讨固醇调节元件结合蛋白lc（SREBP—lc）抑制骨骼肌细胞胰岛素受体底物1（IRS-1）基因转录的具体分子机制。方法将SREBP-1c表达质粒、IRS-1启动子荧光素酶报告质粒及海肾质粒胸腺嘧啶核苷激酶启动子{pRL-TK）采用Lipofectamin200... 目的探讨固醇调节元件结合蛋白lc（SREBP—lc）抑制骨骼肌细胞胰岛素受体底物1（IRS-1）基因转录的具体分子机制。方法将SREBP-1c表达质粒、IRS-1启动子荧光素酶报告质粒及海肾质粒胸腺嘧啶核苷激酶启动子{pRL-TK）采用Lipofectamin2000共转染L6细胞，以pCDNA3．1空质粒为对照，36h后裂解细胞按双荧光素酶报告基因检测试剂盒说明书检测荧光素酶。将表达SREBP-1c的腺病毒感染L6肌管细胞，以表达绿色荧光蛋白（GFP）的腺病毒作对照，感染48h后收取细胞抽提核蛋白，进行凝胶迁移滞后实验（EMSA）和染色质免疫共沉淀（CHIP）实验，分析SREBP-1c转录因子与IRS-1启动子区域的相互作用。组间比较采用双因素方差分析。结果荧光素酶截断实验显示IRS．1启动子区域-450～-210bp为SREBP-1c的作用范围。序列分析显示IRS-1启动子-302～-292bp处存在SREBP-1c潜在的结合序列GCCTCCCGAG，该序列突变为TGTYAAATTA，荧光素酶实验显示SREBP．1c抑制野生型IRS-1启动子活性，而对突变型IRS-1启动子无抑制作用（分别为7．03±1．28比19．09±2．45、3．55±1．68比3．96±1．09，F=114．437、0．251，均P〉0．05）；EMSA结果显示SREBP-lc蛋白与野生型探针直接结合，而不被突变探针所竞争。CHIP结果显示SREBP-1c可直接结合到IRS-1的启动子区域，定量分析显示PA组细胞SREBP-1c结合到IRS．1启动子区域的量为对照组的2倍，SREBP-1c过表达组为GFP组的5倍（分别为2．15±0．03比1．07＋±0．24，5．48±1．28比0．86±0．19，t=6．8775、5．495，均P〈0．05）。结论SREBP-1c通过直接结合到IRS．1启动子区域的非典型固醇反应元件序列抑制IRS-1基因转录表达，继而影响胰岛素信号通路的转导。 展开更多
关键词 固醇调节元件结合蛋白1C 棕榈酸 骨骼肌 胰岛素受体底物1 分子机制
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