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通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展 被引量：2
1
作者 王辰 张正平 李盈淳 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第2期141-149,共9页
嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多... 嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多患者的治疗需求,但同时也具有较高的技术壁垒。本文围绕通用型CAR-T进行综述,明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战,并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略,同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述,从另一方面探讨开发策略的可行性,以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。 展开更多
关键词 CAR-T 同种异体 免疫排斥 基因编辑 临床研究 进展
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一种重组蛋白中内毒素的去除方法研究
2
作者 陈梅梅 秦宇 +4 位作者 刘世萍 胡宏飞 张甜甜 刘翔 李盈淳 《药物生物技术》 CAS 2024年第1期15-19,共5页
细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖成分,是受污染的注射剂、制剂辅料和医疗器械等引起热原反应的主要原因,故应进行严格控制。本研究评价了阴离子交换层析、超滤和纳滤三种方法对一种哺乳动物细胞表达的重组蛋白中内毒素的去除效... 细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖成分,是受污染的注射剂、制剂辅料和医疗器械等引起热原反应的主要原因,故应进行严格控制。本研究评价了阴离子交换层析、超滤和纳滤三种方法对一种哺乳动物细胞表达的重组蛋白中内毒素的去除效果。该蛋白的等电点为5.4~6.2,相对分子质量约为150000。采用鲎试剂法检测内毒素残留,并采用SEC-HPLC和紫外-可见分光光度法检测蛋白纯度及浓度。结果表明,阴离子交换层析对内毒素的去除效果不显著,30000的超滤膜将目的蛋白及内毒素同时截留。而纳滤膜将该重组蛋白中的内毒素含量从初始的大于160 EU/mg降低至10 EU/mg以下,该膜对目的蛋白无截留作用,且不影响蛋白纯度。推测蛋白溶液中钙离子等的存在使内毒素聚合成了更大的分子,故可利用纳滤膜进行去除。纳滤法操作简单,无需进行样品调节,故无需进行后续纯化、换液等工作,是精制内毒素超标样品的优选方法。 展开更多
关键词 内毒素 阴离子交换层析 超滤 纳滤 重组蛋白 去除 回收率
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氨基末端定点聚乙二醇化尿酸酶的研究 被引量：2
3
作者 李盈淳 朱姝 +2 位作者 高向东 才蕾 姚文兵 《药物生物技术》 CAS CSCD 2009年第6期508-511,共4页
制备氨基末端定点PEG修饰的尿酸酶,并比较尿酸酶修饰前后的免疫原性差异。采用M_r 20k的mPEG-丙醛选择性修饰尿酸酶的氨基末端;利用source 30Q离子交换层析和sephacryl S-200分子排阻层析分离纯化修饰后尿酸酶;测定修饰前后尿酸酶的酶... 制备氨基末端定点PEG修饰的尿酸酶,并比较尿酸酶修饰前后的免疫原性差异。采用M_r 20k的mPEG-丙醛选择性修饰尿酸酶的氨基末端;利用source 30Q离子交换层析和sephacryl S-200分子排阻层析分离纯化修饰后尿酸酶;测定修饰前后尿酸酶的酶动力学参数和免疫原性。尿酸酶和N端PEG修饰尿酸酶的SDSPAGE检测显示单一条带,SE-HPLC测定尿酸酶修饰前后的保留时间分别为26.578 min和23.818 min;PEG修饰后尿酸酶的最大反应速度为尿酸酶的80%;PEG修饰后尿酸酶与抗体的结合能力和体内的免疫原性均明显降低。这种方法可用来制备N端PEG定点修饰尿酸酶,修饰后可明显降低尿酸酶的免疫原性。 展开更多
关键词 尿酸酶 氨基末端 定点PEG化修饰 分离纯化 免疫原性
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细胞内p53蛋白LC-MS/MS定量方法及其应用 被引量：1
4
作者 李盈淳 汤志远 +2 位作者 吴梦秋 王广基 郝海平 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2012年第6期519-525,共7页
建立细胞样品中p53蛋白的LC-MS/MS定量方法,应用该定量方法测定放线菌素D作用下细胞中p53表达量的变化。采用免疫沉淀法提取细胞样品中的p53蛋白,对提取后的样品进行酶解,基于肽图分析选择特异性肽段VEY-LDDR(m/z 455.22+-681.21+)作为... 建立细胞样品中p53蛋白的LC-MS/MS定量方法,应用该定量方法测定放线菌素D作用下细胞中p53表达量的变化。采用免疫沉淀法提取细胞样品中的p53蛋白,对提取后的样品进行酶解,基于肽图分析选择特异性肽段VEY-LDDR(m/z 455.22+-681.21+)作为定量肽段,设计合成肽段VEYIEDR(m/z 462.12+-695.21+)作为内标肽段,建立该肽段的LC-MS/MS定量方法,通过该肽段表征p53蛋白的量;应用该质谱定量方法对放线菌素D给药后的HCT116细胞中的p53蛋白的表达量进行测定。p53蛋白质谱定量方法学考证表明,方法的线性良好(R2=0.999 3),范围2.2～112.3 pmol/mL;专属性好,基质中无干扰成分,批内批间精密度及稳定性均符合生物样品的测定要求;放线菌素D给药后细胞中p53蛋白的表达量呈给药浓度与给药时间依赖性增加。建立的细胞样品中p53蛋白的LC-MS/MS定量方法可以准确的测定细胞内的p53蛋白表达量。 展开更多
关键词 P53 LC-MS MS 放线菌素D 定量
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醋酸加尼瑞克的制备与工艺优化 被引量：1
5
作者 杨桂英 李盈淳 +2 位作者 王华 张喜全 冯军 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第8期967-972,共6页
以Rink Amide MBHA树脂为载体,Fmoc保护的氨基酸为原料,HOBt、DIC为缩合试剂,按照加尼瑞克的氨基酸序列进行固相合成得到加尼瑞克粗肽;经2步反相高效液相色谱法进行分离纯化,得到纯度大于99%的加尼瑞克纯品,总收率达31.03%;最后对产品... 以Rink Amide MBHA树脂为载体,Fmoc保护的氨基酸为原料,HOBt、DIC为缩合试剂,按照加尼瑞克的氨基酸序列进行固相合成得到加尼瑞克粗肽;经2步反相高效液相色谱法进行分离纯化,得到纯度大于99%的加尼瑞克纯品,总收率达31.03%;最后对产品中的醋酸含量进行控制,经过冻干得到了纯度大于99%的醋酸加尼瑞克样品;讨论了醋酸加尼瑞克制备工艺过程中的关键因素,并对工艺条件进行了优化。 展开更多
关键词 醋酸加尼瑞克 固相合成 制备工艺 促性腺激素释放激素(Gn RH)受体拮抗药
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一组含卤素阳离子抗菌肽的制备、抗菌活性和溶血毒性测定 被引量：2
6
作者 唐汉卿 李盈淳 +2 位作者 东圆珍 王岩 冯军 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第12期1513-1518,共6页
本研究以抗菌肽F-K-K-L-L-K-K-L-R-K-F-NH2（1）为模板,通过卤素苯丙氨酸的替换和硫醚键环化的方式,设计了10条具有新型结构的阳离子抗菌肽（2~11）,用固相合成法合成直链肽,碱性条件下环化生成环肽。采用反相高效液相色谱法分离纯化,... 本研究以抗菌肽F-K-K-L-L-K-K-L-R-K-F-NH2（1）为模板,通过卤素苯丙氨酸的替换和硫醚键环化的方式,设计了10条具有新型结构的阳离子抗菌肽（2~11）,用固相合成法合成直链肽,碱性条件下环化生成环肽。采用反相高效液相色谱法分离纯化,以微量肉汤稀释法测定抗菌肽的最低抑菌浓度（MIC）,使用脱纤维羊血测定其溶血毒性。结果显示,改造后得到的抗菌肽10的抗菌活性比1有显著提高,对大肠埃希菌的MIC为1μg/ml,活性是1的4倍;对耐药鲍曼不动杆菌的MIC为4μg/ml,活性是1的8倍。 展开更多
关键词 固相多肽合成 环化 抗菌活性 溶血毒性
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一种新的生物制药生产区结构设计方案的探讨 被引量：1
7
作者 李盈淳 苏贤德 +3 位作者 蒋丹 张喜全 徐健 赵伟 《药物生物技术》 CAS 2017年第3期239-242,共4页
生物制药不同于中药、化药,生产制造过程复杂,且对生产环境要求较高。生物制药流程包括上游细胞培养和下游分离纯化,生产工序较多,参数控制要求也比较高。各生产工序紧密衔接,对环境洁净程度、人流物流控制、交叉污染控制等要求差异大,... 生物制药不同于中药、化药,生产制造过程复杂,且对生产环境要求较高。生物制药流程包括上游细胞培养和下游分离纯化,生产工序较多,参数控制要求也比较高。各生产工序紧密衔接,对环境洁净程度、人流物流控制、交叉污染控制等要求差异大,因此生产车间需详细分区,各功能区紧密衔接又严格隔离。该文将针对上述要求,探讨一种新的生物药生产区设计方案,以求较好的解决上述问题。该方法从生物制药现状、生物制药车间洁净度、人流物流控制、生产区结构设计等方面论述了生物制药生产车间设计中的核心问题。结合目前传统生物制药生产车间结构设计特点,探讨了一种新的生物制药生产区结构设计的方案。本设计方案可以减少洁净区面积、降低洁净区运行能耗,减少交叉污染风险,同时又利于设备日常维护检修、车间参观视察工作。该文讨论的方法可为未来生物药生产车间设计提供一种新的思路。 展开更多
关键词 生物医药 生产区结构 车间设计 交叉污染 运行能耗
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抗体异质性对抗体药物功能和代谢影响的研究进展 被引量：1
8
作者 王辰 张哲文 +2 位作者 李盈淳 张喜全 赵伟 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第5期614-621,共8页
抗体药物常呈现微观不均一性,即"异质性",包括糖基化、电荷、相对分子质量大小等相关的异构体。这些异构体绝大部分来自于"细胞工厂"对重组蛋白的翻译后修饰作用,如聚体、降解、糖基化修饰、氧化、脱酰基化、二硫... 抗体药物常呈现微观不均一性,即"异质性",包括糖基化、电荷、相对分子质量大小等相关的异构体。这些异构体绝大部分来自于"细胞工厂"对重组蛋白的翻译后修饰作用,如聚体、降解、糖基化修饰、氧化、脱酰基化、二硫键错配等。这些修饰不仅对抗体的质量、安全性和有效性均可能造成影响,而且也是整个抗体生产工艺的重要指征。本文对抗体糖基化、电荷及相对分子质量大小等异质性与药物有效性、安全性、药代动力学及免疫原性等的联系进行综述,有助于进一步认识抗体结构与功能关系,并希望为抗体药物尤其是生物类似药物的开发提供一定的依据和指导。 展开更多
关键词 生物类似药 新药研发 抗体异质性 糖基化
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连续流层析在单抗亲和层析中的应用
9
作者 秦宇 陈梅梅 +2 位作者 蒋波 魏莹 李盈淳 《药物生物技术》 CAS 2018年第5期395-401,共7页
亲和层析作为单克隆抗体分离纯化的关键步骤,其工艺设计对生产效率和成本具有重要影响。对比批次层析和连续流层析两种工艺模式,以期提高亲和层析填料的使用效率,降低生产成本。采用GE公司KTA PCC设备,对比考察两款亲和层析介质在批... 亲和层析作为单克隆抗体分离纯化的关键步骤,其工艺设计对生产效率和成本具有重要影响。对比批次层析和连续流层析两种工艺模式,以期提高亲和层析填料的使用效率,降低生产成本。采用GE公司KTA PCC设备,对比考察两款亲和层析介质在批次层析及连续流层析两种生产模式下产品的关键质量属性,如聚合物、降解物、电荷异构体、工艺杂质残留等,以及关键工艺属性,如回收率、生产效率、填料量等。连续流层析工艺稳定,纯化回收率与批次层析接近。此外,尽管多根层析柱串联上样,洗脱中间体产品关键质量属性无明显差异,但生产效率明显提高,填料用量显著减少。与批次层析工艺相比,连续流层析可显著减少亲和填料的用量,减少缓冲液的消耗,显著提高生产效率,降低生产成本。 展开更多
关键词 亲和层析 单克隆抗体 关键质量属性 连续流层析 批次层析 生产效率 生产成本
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新型阳离子抗菌肽的脂肪链修饰及抗菌活性
10
作者 夏江华 李盈淳 +2 位作者 路建光 王岩 东圆珍 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第2期166-170,共5页
本研究以抗菌肽XAMP2(1)为模板,在其序列的N端(第2位氨基酸)、中间部位(第6位氨基酸)和C端(第10位氨基酸)分别连接棕榈酸、月桂酸和正辛酸脂肪链,设计了9条具有新型结构的抗菌肽(2~10),用固相合成法合成,以反相高效液相色谱法分离纯化,... 本研究以抗菌肽XAMP2(1)为模板,在其序列的N端(第2位氨基酸)、中间部位(第6位氨基酸)和C端(第10位氨基酸)分别连接棕榈酸、月桂酸和正辛酸脂肪链,设计了9条具有新型结构的抗菌肽(2~10),用固相合成法合成,以反相高效液相色谱法分离纯化,并用微量肉汤稀释法测定抗菌活性。改造后得到的抗菌肽5的抗菌活性较1有所提高,其抗大肠杆菌和铜绿假单胞菌的活性均为2μg/ml,比1增强2倍;其抗耐药鲍曼不动杆菌的活性为2μg/ml,比1增强4倍。同时还探讨了脂肪链长度和修饰位点对抗菌活性的影响。 展开更多
关键词 阳离子抗菌肽 固相合成 脂肪链修饰 最低抑菌浓度
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