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整合素αvβ3放射性核素靶向治疗联合PD-L1免疫治疗的实验研究 被引量：8
1
作者 赵亮 富凯丽 +8 位作者 姚兰琳 林秋明 郭志德 文雪君 陈小元 吴华 孙龙 林勤 陈皓鋆 《中华核医学与分子影像杂志》 CAS 北大核心 2020年第5期268-274,共7页
目的探讨基于靶向整合素αvβ3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD-L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。方法制备可特异性靶向整合素αvβ3的分子探针177Lu-伊文思蓝(EB)-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD),... 目的探讨基于靶向整合素αvβ3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD-L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。方法制备可特异性靶向整合素αvβ3的分子探针177Lu-伊文思蓝(EB)-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD),并测定其放射性比活度与放化纯。建立结肠癌MC38荷瘤鼠模型,进行生物分布及microSPECT显像研究。通过监测小鼠肿瘤体积和体质量变化来评估疗效与安全性(各组n=9);采用流式细胞术分析A组(对照组;生理盐水治疗)、B组(177Lu-EB-RGD单药治疗,18.5 MBq)、C组(PD-L1抗体单药治疗,10 mg/kg)和D组(联合治疗,18.5 MBq 177Lu-EB-RGD与10 mg/kg PD-L1)荷瘤鼠经治疗后肿瘤微环境(PD-L1+免疫细胞、CD8+T细胞和调节性T细胞)的改变(各组n=3)。采用重复测量方差分析、两独立样本t检验分析数据。结果177Lu-EB-RGD放射性比活度为(55.85±14.00)GBq/μmol,放化纯大于95%。MicroSPECT显像中,177Lu-EB-RGD在荷瘤鼠肿瘤中清晰可见,且摄取率高、滞留时间长,注射后24 h肿瘤/肌肉比值达14.87±0.88,而在正常组织摄取及滞留较少;生物分布结果显示,注射后4 h 177Lu-EB-RGD较177Lu-RGD表现出明显增高的肿瘤摄取[(12.00±1.60)和(3.69±0.37)每克组织百分注射剂量率(%ID/g);t=8.63,P<0.01]。在治疗开始后第6天,A^D各组小鼠肿瘤体积差异有统计学意义(F=7.32,P=0.03),在监测时间内,D组平均肿瘤体积最小,治疗效果最好,7/9的荷瘤鼠表现为完全缓解,且未出现肿瘤复发。流式细胞术结果显示,TRT可导致肿瘤微环境中PD-L1表达上调,B组与A组PD-L1+免疫细胞数差异有统计学意义(CD45+/PD-L1:2.34%与0.95%,CD11b+/PD-L1:2.41%与0.66%;t值:11.17和8.70,均P<0.01),而免疫治疗及联合治疗使C、D组微环境中的CD8+T细胞浸润较A组急剧增加(2.07%与0.26%,2.71%与0.26%;t值:4.10和6.03,均P<0.05)。结论TRT联合免疫治疗可协同增强抗肿瘤疗效,有望应用于可接受TRT的转移性肿� 展开更多
关键词 结肠肿瘤 伊文思蓝 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 镥 程序性细胞死亡受体1 小鼠
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^177Lu-EB-RGD分子探针的构建及其在非小细胞肺癌PDX模型中的显像与治疗研究 被引量：4
2
作者 富凯丽 赵亮 +7 位作者 郭志德 文雪君 姚兰琳 张现忠 陈小元 林勤 吴华 陈皓鋆 《中华核医学与分子影像杂志》 CAS 北大核心 2020年第4期231-237,共7页
目的 构建靶向整合素αvβ3诊疗一体化放射性分子177 Lu-伊文思蓝(EB)-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)并探讨其用于非小细胞肺癌(NSCLC)-患者来源异种移植瘤(PDX)模型显像及治疗的效果.方法 将RGD肽与白蛋白结合基团EB相连接,构建特异性... 目的 构建靶向整合素αvβ3诊疗一体化放射性分子177 Lu-伊文思蓝(EB)-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)并探讨其用于非小细胞肺癌(NSCLC)-患者来源异种移植瘤(PDX)模型显像及治疗的效果.方法 将RGD肽与白蛋白结合基团EB相连接,构建特异性靶向整合素αvβ3的EB-RGD,并经螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)偶联完成靶向分子177 Lu标记.构建68只NSCLC-PDX模型鼠,取28只注射177 Lu-EB-RGD或177 Lu-RGD行microSPECT显像和生物分布研究;另行177 Lu-EB-RGD放射靶向治疗实验:取PDX模型鼠40只,分为生理盐水组(A组)、18.5 MBq ^177Lu-RGD组(B组)、18.5 MBq ^177Lu-EB-RGD组(C组)、29.6 MBq ^177Lu-EB-RGD组(D组),每组10只,观察治疗后50 d内模型鼠肿瘤体积变化情况.2组间比较采用两独立样本t检验.结果 ^177Lu-EB-RGD的标记率在95%以上,比活度为(55±14) GBq/μmol,其体外稳定性好,放化纯大于95%.注射^177Lu-EB-RGD后4~96 h,NSCLC-PDX模型鼠肿瘤清晰可见,注射后4、24、72、96 h的肿瘤/肌肉摄取比值(T/M)分别为7.34±0.67、14.63±3.82、15.69±3.58及15.99±5.42;生物分布结果示177 Lu-EB-RGD摄取[每克组织百分注射剂量率(%ID/g)]与SPECT显像结果一致,且4h时的^177Lu-EB-RGD在肿瘤中的摄取明显高于^177Lu-RGD[(10.15±1.17)与(3.30±1.47) %ID/g;t=18.60,P<0.05].^177Lu-EB-RGD治疗后,A组与B组模型鼠的肿瘤体积均快速增加;而C组与D组肿瘤体积呈持续降低趋势,在第28天时C组与D组肿瘤均已肉眼不可见,且在随后的监测时间内未见复发.结论 ^177Lu-EB-RGD能靶向αvβ3阳性的NSCLC-PDX模型,显像效果好,对肿瘤生长有明显抑制作用,有望为晚期靶向治疗耐药或无效的肺癌患者提供新的治疗策略. 展开更多
关键词 癌 非小细胞肺 异种移植模型抗肿瘤试验 伊文思蓝 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 镥 小鼠 裸
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整合素α_(v)β_(3)靶向放射性药物^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体增强肿瘤治疗效果的研究 被引量：2
3
作者 文雪君 周吴昊 +1 位作者 郭志德 张现忠 《协和医学杂志》 CSCD 2023年第4期766-773,共8页
目的探讨诊断类放射性核素^(99m)Tc标记的多肽精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸(RGD)对肿瘤免疫微环境的调控作用以及联合抗程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗体增强抗肿瘤治疗的效果。方法采用流式细胞术对肿瘤细胞的PD-L... 目的探讨诊断类放射性核素^(99m)Tc标记的多肽精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸(RGD)对肿瘤免疫微环境的调控作用以及联合抗程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗体增强抗肿瘤治疗的效果。方法采用流式细胞术对肿瘤细胞的PD-L1表达水平进行检测,采用单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)评估^(99m)Tc-RGD在MC38肿瘤鼠中的分布情况,采用^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体对MC38肿瘤鼠模型进行治疗,评价其抗肿瘤治疗效果。结果经^(99m)Tc-RGD诱导后,CT26、MC38、4T1和B16F10肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平均显著上调,差异具有显著统计学意义(P均<0.01);以MC38肿瘤鼠为模型,对其注射^(99m)Tc-RGD并进行SPECT显像,结果显示存在明显的肿瘤摄取;^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体治疗MC38肿瘤鼠模型的研究结果表明,不同的给药剂量和时间窗可对联合治疗效果产生显著影响,18.5 MBq或37 MBq^(99m)Tc-RGD联合抗PD-L1抗体在间隔4 h时间窗时产生最佳治疗效果。结论^(99m)Tc-RGD可诱导肿瘤细胞表面PD-L1表达水平上调,联合抗PD-L1抗体可增强抗肿瘤治疗效果。 展开更多
关键词 放射性药物 PD-L1 肿瘤免疫治疗 肿瘤模型
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放射性药物联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤研究新进展
4
作者 曾馨莹 文雪君 +1 位作者 郭志德 张现忠 《协和医学杂志》 CSCD 2023年第4期680-690,共11页
靶向放射性核素治疗诱导DNA双链断裂,激活cGAS-STING通路、NF-κB/IRF3通路和STAT1/3-IRF1通路,上调程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达,促炎细胞因子、CD8^(+)T细胞及CD4^(+)T细胞在肿瘤中浸润增加,为免疫检... 靶向放射性核素治疗诱导DNA双链断裂,激活cGAS-STING通路、NF-κB/IRF3通路和STAT1/3-IRF1通路,上调程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达,促炎细胞因子、CD8^(+)T细胞及CD4^(+)T细胞在肿瘤中浸润增加,为免疫检查点抑制剂治疗提供了有利的免疫原性微环境。联合治疗使得正向调节免疫反应的记忆效应T细胞、M1型巨噬细胞及树突状细胞浸润增加,免疫抑制性的调节性T细胞、M2型巨噬细胞及髓源性抑制细胞下调,部分小鼠肿瘤完全缓解并产生免疫记忆。值得注意的是,放射性诊断药物2-[^(18)F]FDG联合PD-L1抗体治疗也可调控免疫微环境,显著提高疗效。本文主要综述目前典型的放射性药物联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤治疗策略,并强调联合治疗时间窗以及不同的治疗组合可能改善治疗效果,提出诊断放射性药物联合免疫治疗有望成为一种新的肿瘤治疗范式,或将成为未来研究的重要方向。 展开更多
关键词 2-[^(18)F]FDG 靶向放射性核素治疗 PD-L1抗体 肿瘤免疫微环境
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