肺炎克雷伯碳青霉烯酶与β-内酰胺酶抑制蛋白复合物的运动模式 被引量：3

1

作者 左柯 杜文义 +3 位作者 代田洋 刘嵬 梁立 胡建平 《四川大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2017年第3期585-594,共10页

肺炎克雷伯碳青霉烯酶能水解临床治疗多药耐药菌感染的碳青霉烯类抗生素,严重削弱革兰氏阴性菌感染的治疗效果.开发新型有效专一的肺炎克雷伯碳青霉烯酶抑制剂有助于提高此类抗生素的治疗有效率.β-内酰胺酶抑制蛋白能竞争性抑制肺炎克... 肺炎克雷伯碳青霉烯酶能水解临床治疗多药耐药菌感染的碳青霉烯类抗生素,严重削弱革兰氏阴性菌感染的治疗效果.开发新型有效专一的肺炎克雷伯碳青霉烯酶抑制剂有助于提高此类抗生素的治疗有效率.β-内酰胺酶抑制蛋白能竞争性抑制肺炎克雷伯碳青霉烯酶的活性.通过粗粒化模型分析肺炎克雷伯碳青霉烯酶-β-内酰胺酶抑制蛋白复合物的运动模式.结果表明,结合β-内酰胺酶抑制蛋白后,肺炎克雷伯碳青霉烯酶的运动模式发生较大变化.使用分子对接和分子动力学模拟方法得到一系列环硼酸类β-内酰胺酶抑制剂与肺炎克雷伯碳青霉烯酶的结合模式,并从氢键和能量的角度解释该类抑制剂的识别机制与构象-抑制活性间的关系.本研究为后续基于肺炎克雷伯碳青霉烯酶结构的抑制剂设计提供了一定的理论依据. 展开更多

关键词 炎克雷伯碳青霉烯酶 β-内酰胺酶抑制蛋白 粗粒化模型 分子对接 抑制剂设计

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流感病毒A型核酸内切酶与羟基嘧啶酮衍生物识别的分子动力学模拟 被引量：1

2

作者 杜文义 梁立 +3 位作者 刘嵬 左柯 胡建平 苟小军 《计算机与应用化学》 CAS 2015年第8期926-932,共7页

流感病毒A型核酸内切酶（Influenza A Endonuclease,IAE）是目前抗流感新药物研发的重要靶标。本文对IAE单体及其与羟基嘧啶酮衍生物（Hydroxy pyrimidine-ketone derivatives,HPD）抑制剂的复合物分别进行了2.1 ns的分子动力学模拟。... 流感病毒A型核酸内切酶（Influenza A Endonuclease,IAE）是目前抗流感新药物研发的重要靶标。本文对IAE单体及其与羟基嘧啶酮衍生物（Hydroxy pyrimidine-ketone derivatives,HPD）抑制剂的复合物分别进行了2.1 ns的分子动力学模拟。从能量角度详细分析了IAE与HPD识别的关键残基,并对IAE-HPD复合物和IAE单体进行了成簇和自由能曲面计算,得到了HPD结合导致IAE的构象变化,主要是H41-Y48段α螺旋的去螺旋化以及H41等氨基酸残基的空间结构变化。优化后的结合模式表明,HPD与IAE识别主要是依靠一个双金属螯合的作用力以及周围残基的范德华相互作用力。模拟结果对于更深入理解IAE的结构特点以及与HPD的分子识别机制具有指导意义,为后续基于结构的抗流感病毒药物设计具有参考作用。 展开更多

关键词 流感病毒A型核酸内切酶 分子动力学模拟 自由能曲面 成簇分析 分子识别

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HIV-1逆转录酶的分子对接及运动功能相关性分析 被引量：1

3

作者 杜文义 胡建平 +3 位作者 左柯 梁立 刘嵬 苟小军 《原子与分子物理学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期963-972,共10页

目的研究逆转录酶的运动性和生理功能的关系,以及N-乙酰基-β-芳基-1,2-二脱氢乙胺类衍生化合物与其的分子识别,方法采用高斯网络模型和各向异性网络模型研究了p66和p66-DNA的运动模式差异,并用分子对接方法研究化合物与逆转录酶的识别... 目的研究逆转录酶的运动性和生理功能的关系,以及N-乙酰基-β-芳基-1,2-二脱氢乙胺类衍生化合物与其的分子识别,方法采用高斯网络模型和各向异性网络模型研究了p66和p66-DNA的运动模式差异,并用分子对接方法研究化合物与逆转录酶的识别.结果 DNA的结合对p66各区域的运动方向影响不大,但其运动的幅度大大降低.分子对接结果发现Y115和M184的疏水结构在识别的过程中起到重要作用.结论基于各个区域的运动方向分析,推测手指区和RNase H区的开合运动可能是逆转录酶发挥逆转录功能的重要原因.并且,N-乙酰基-β-芳基-1。 展开更多

关键词 HIV-1逆转录酶 高斯网络模型 各向异性网络模型 分子对接 新药设计

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到底什么是快速冰冻切片?

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作者 张铭 左柯 《抗癌》 2019年第4期16-18,共3页

在与肿瘤的斗争中,病理诊断发挥着至关重要的作用,不仅直接关乎肿瘤良恶性的判定,还决定了后续治疗方案的选择。在国外,人们将病理医生称之为“Doctor’s Doctor”(“医生的医生”),而在我国,病理诊断通常被喻为诊断的“金标准”。

关键词 病理医生 后续治疗 病理诊断 良恶性 快速冰冻切片 肿瘤

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鲍曼不动杆菌LpxC的同源模建及分子对接

5

作者 左柯 胡建平 +3 位作者 杜文义 刘嵬 梁立 苟小军 《分子科学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期1-9,共9页

鲍曼不动杆菌已成为最普遍的医院致病菌,且耐药情况严峻.LpxC作为新抗菌药物靶点被大量研究,但鲍曼不动杆菌LpxC晶体尚未解析得到,基于其结构的药物设计等工作无法开展.以铜绿假单胞菌LpxC晶体结构为模板,通过同源模建方法获得鲍曼不动... 鲍曼不动杆菌已成为最普遍的医院致病菌,且耐药情况严峻.LpxC作为新抗菌药物靶点被大量研究,但鲍曼不动杆菌LpxC晶体尚未解析得到,基于其结构的药物设计等工作无法开展.以铜绿假单胞菌LpxC晶体结构为模板,通过同源模建方法获得鲍曼不动杆菌LpxC结构模型.较好的Ramachandran plot分布和Profile-3D结果验证了模型的合理性.用分子动力学模拟优化鲍曼不动杆菌LpxC模型,修补部分不合理构象.后续分子对接结果显示S构型的苄氧乙酰基羟肟酸类抑制剂比R构型分子能更有效地结合在F191,H237和K238组成的较浅口袋中,这可能是S构型抑制剂活性更高的主要因素,模拟结果与实验数据吻合较好. 展开更多

关键词 鲍曼不动杆菌 LpxC 同源模建 分子对接 分子动力学模拟

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Pim-1蛋白激酶与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物的分子识别研究

6

作者 梁立 胡建平 +3 位作者 杜文义 左柯 刘嵬 苟小军 《成都大学学报（自然科学版）》 2016年第2期107-112,共6页

具有丝/苏氨酸激酶活性的Pim-1蛋白激酶(Pim-1 protein kinase,PPK)的过度表达能导致肿瘤的发生,是一个有效的抗肿瘤药物作用靶点.对PPK与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物(3,5-Disubstituted pyrazolopyridine derivatives,DPD)的复合物进行... 具有丝/苏氨酸激酶活性的Pim-1蛋白激酶(Pim-1 protein kinase,PPK)的过度表达能导致肿瘤的发生,是一个有效的抗肿瘤药物作用靶点.对PPK与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物(3,5-Disubstituted pyrazolopyridine derivatives,DPD)的复合物进行了20 ns的分子动力学模拟,从能量角度分析了二者结合的主要驱动力以及I 185在识别过程中的重要作用,并对复合物体系在模拟过程中的构象变化进行了分析.结果表明,PPK的核心区的保守性是其发挥生理功能的重要机制,模拟结果对基于PPK抑制剂的药物设计具有一定参考作用. 展开更多

关键词 Pim-1蛋白激酶 分子动力学模拟 成簇分析 自由能曲面图 构象变化

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小田鼠的新朋友

7

作者 李宏声 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2007年第3期4-6,共3页

春天来了,草儿越长越旺。草丛里长着许多香蒿,香气被风儿一吹,传得很远很远。小田鼠的家就住在香蒿的旁边。夜里,小田鼠从洞口探出头来,用鼻子嗅嗅香蒿的气味,啊,真香呀!小田鼠从洞口走出来,精神百倍地开始寻找食物去啦!路上,它碰上了... 春天来了,草儿越长越旺。草丛里长着许多香蒿,香气被风儿一吹,传得很远很远。小田鼠的家就住在香蒿的旁边。夜里,小田鼠从洞口探出头来,用鼻子嗅嗅香蒿的气味,啊,真香呀!小田鼠从洞口走出来,精神百倍地开始寻找食物去啦!路上,它碰上了一只小刺猬。小刺猬走得很慢,好像很不高兴。小田鼠就问小刺猬:"什么事让你不开心呀?" 展开更多

关键词 田鼠 刺猬 香气 草丛 气味 鼻子 食物 旁边 朋友 开始

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寻宝记

8

作者 谭旭东 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2008年第3期12-14,共3页

1.又到周末,波波熊很想和小伙伴们出去玩一玩。不过,他还没有想好到哪儿去玩呢。2."喂!喂!波波熊,寻宝去吧。"跳跳兔正好打来电话。跳跳兔也爱出去玩。

关键词 冬笋 花斑 竹子 锄头 竹笋 春笋 天气 地下 电话 周末

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快乐的雪人

9

作者 谭旭东 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2008年第Z1期26-29,共4页

关键词 雪人 快乐 花斑 滚雪球 雪花 石头 进来 加入 屋顶 手机

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游乐园里的小小遗憾

10

作者 谭旭东 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2008年第Z1期30-33,共4页

⒈春节到了,波波熊、跳跳兔、花斑狗和灵通猫的爸爸妈妈都给了他们一些零花钱,他们可开心啦!⒉"我们去逛(uàn)游乐园吧!"波波熊建议说。他一直想坐坐游乐园的旋(xuán)转(zhuǎn)木马。

关键词 游乐园 氢气 花斑 举手表示 气球 木马 彩色 春节 过山车 建议

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HCV NS3/4A蛋白酶与Faldaprevir类似物的分子识别机制及其复合物运动模式

11

作者 梁立 胡建平 +3 位作者 杜文义 左柯 刘嵬 苟小军 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第5期669-682,共14页

Faldaprevir类似物(Faldaprevir analogue molecule,FAM)能有效抑制HCV NS3/4A蛋白酶的催化活性,是一种潜在抗HCV先导化合物。通过生物信息学统计分析了已报道的HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构,得到了FAM-HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构。对FAM-HC... Faldaprevir类似物(Faldaprevir analogue molecule,FAM)能有效抑制HCV NS3/4A蛋白酶的催化活性,是一种潜在抗HCV先导化合物。通过生物信息学统计分析了已报道的HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构,得到了FAM-HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构。对FAM-HCV NS3/4A蛋白酶复合物进行了20.4 ns的分子动力学模拟,重点从氢键和结合自由能两个角度分析了二者分子识别中的关键残基及结合驱动力。氢键和范德华力是促使FAM特异性结合到蛋白V132?S139、F154?D168、D79?D81和V55的活性口袋中的主要驱动力,这与实验数据较为吻合。耐药性突变实验分析了R155K、D168E/V和V170T定点突变对FAM分子识别的影响,为可能存在的FAM耐药性提供了分子依据。最后,用自由能曲面和构象聚类两个方法探讨了体系的构象变化,给出体系的4种优势构象,为后续的基于HCV NS3/4A蛋白酶结构的Faldaprevir类似物抑制剂分子设计提供一定的理论帮助。 展开更多

关键词 HCV NS3/4A蛋白酶 Faldaprevir类似物分子 分子动力学模拟 结合自由能 构象变化

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二酮酸化合物与HIV-1整合酶识别的分子模拟研究

12

作者 杜文义 胡建平 +4 位作者 左柯 代田洋 刘嵬 梁立 苟小军 《中国抗生素杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第3期200-211,共12页

目的研究二酮酸类化合物（diketoacids，DKAs）与HIV-1整合酶（integrase，IN）的分子识别机制和二者复合物的构象变化，为预测同类化合物抑制活性提供理论支持。方法使用AutoDock程序包将10个二酮酸类化合物与整合酶进行了分子对接，... 目的研究二酮酸类化合物（diketoacids，DKAs）与HIV-1整合酶（integrase，IN）的分子识别机制和二者复合物的构象变化，为预测同类化合物抑制活性提供理论支持。方法使用AutoDock程序包将10个二酮酸类化合物与整合酶进行了分子对接，得到一系列对接复合物模型。选取其中两个抑制活性有明显差异的复合物进行了15ns的分子动力学模拟，并从能量和氢键的角度分析了二者与HIV-1整合酶识别的关键残基。结果二者特异性识别主要依靠与DDE基序形成的氢键，结合在由1141～M154，W61-L63和V77构成的口袋中，与实验数据吻合。基于分子动力学模拟轨迹做了结合自由能分解，其中范德华能项与IgIC50有较高的线性相关，结果表明该方程可用于此类化合物的活性预测。结论氢键是抑制剂维持活性及复合物稳定的重要作用力。结合自由能中的疏水作用与抑制活性有明确的相关性。对后续HIV-1整合酶抑制剂设计具有一定的指导意义。 展开更多

关键词 二酮酸类 HIV-1整合酶 分子对接 分子动力学模拟 自由能分解

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HIV-1整合酶四聚体的模建及结构基础研究

13

作者 左柯 胡建平 +3 位作者 杜文义 梁立 刘嵬 苟小军 《江苏农业科学》 北大核心 2017年第22期32-37,共6页

HIV-1整合酶(HIV-1 IN)是目前开发抗艾滋病药中最具潜力的药物靶点之一,四聚体是该蛋白发挥生物学功能的主要聚集体形式。为了得到IN四聚体与病毒DNA的复合物,并研究其运动性与生物学功能的关系,采用同源模建、结构优化及叠落等方法,在... HIV-1整合酶(HIV-1 IN)是目前开发抗艾滋病药中最具潜力的药物靶点之一,四聚体是该蛋白发挥生物学功能的主要聚集体形式。为了得到IN四聚体与病毒DNA的复合物,并研究其运动性与生物学功能的关系,采用同源模建、结构优化及叠落等方法,在Tn5转座酶的基础上建立了IN-DNA的复合物模型,并采用高斯网络模型和各向异性网络模型研究四聚体的运动模式。Ramachandran Plot分布和Profile-3D结果验证了复合物模型的合理性。运动模式结果表明,四聚体的N-端、C-端的运动有利于螯合DNA,而核心区的稳定状态是IN发挥整合作用的前提。分子对接结果表明,IN抑制剂更偏向于结合在四聚体中间CCD与病毒DNA结合的区域。 展开更多

关键词 HIV-1整合酶四聚体 病毒DNA 高斯网络模型 各向异性网络模型 分子对接

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苯并吡喃酮类化合物与Skp2蛋白的分子识别及其抑制机理

14

作者 苟小军 孙歆 +5 位作者 杜文义 左柯 梁立 刘嵬 万华 胡建平 《北京工业大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第12期1846-1856,共11页

S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2,Skp2)与Skp1形成的蛋白质聚合物在调控癌细胞生长周期中发挥着重要作用,而苯并吡喃酮类抑制剂(简称BPC)可有效抑制Skp1-Skp2的形成,但其分子识别机制尚不明确.通过生物信息学统... S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2,Skp2)与Skp1形成的蛋白质聚合物在调控癌细胞生长周期中发挥着重要作用,而苯并吡喃酮类抑制剂(简称BPC)可有效抑制Skp1-Skp2的形成,但其分子识别机制尚不明确.通过生物信息学统计分析已报道的Skp1-Skp2晶体结构,确定模拟体系后,首先用同源模建对其模拟体系缺失的结构进行补全;然后用分子对接方法获得Skp1-Skp2-BPC复合物模型并用于后续分子动力学模拟.计算结果表明:疏水相互作用是促使BPC特异性结合在由Skp2 W109、D110、L117、I120、R138和W139所构成口袋中的主要驱动力,自由能计算值与实验数据吻合较好.Skp2结合BPC后,结合口袋周围的氢键网络有所加强,口袋附近的溶剂化水分子数量明显减少,导致Skp1-Skp2的体系稳定性下降.体系构象成簇与运动性分析显示,Skp1-Skp2在结合BPC抑制剂后,Skp1的运动更加剧烈,这可能是BPC主要的抑制机理. 展开更多

关键词 S期激酶相关蛋白2 分子对接 分子动力学模拟 能量分解 药物设计

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无线通信技术在汽车制造业的应用

15

作者 路垚 韩兆进 +1 位作者 刘润东 左柯 《设备管理与维修》 2021年第7期114-117,共4页

介绍无线以太网漏波电缆通信和无线蓝牙通信的关键技术,并结合现场改造实例,阐述无线通信技术应用在汽车制造业的优势,为运动类装备的通信问题提供解决方案。

关键词 无线通信 漏波电缆 蓝牙通信 汽车制造

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水里怎么会有一个我

16

作者 谭旭东 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2008年第4期13-15,共3页

1."波波熊,快起来,我们去春游啦!"波波熊还在睡懒觉呢,花斑狗边按门铃边喊。2.没错,外面阳光灿烂,正是花儿盛开的季节。波波熊想:"对呀,上次挖冬笋的时候说好一起去春游的。"

关键词 花斑 花儿 映山红 冬笋 门铃 季节 阳光 外面 桃花 发现

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羟基异吲哚酮类衍生物与HIV-1整合酶的分子模拟研究

17

作者 杜文义 胡建平 +3 位作者 左柯 刘嵬 梁立 代田洋 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第5期551-559,共9页

为了研究羟基异吲哚酮类衍生物与HIV-1整合酶识别的机制以及构象变化,采用Auto Dock对58个羟基异吲哚酮类衍生物与整合酶进行了分子对接,并对抑制HIV-1整合酶活性较好的两个化合物所形成的复合物模型分别进行了16 ns的分子动力学模拟。... 为了研究羟基异吲哚酮类衍生物与HIV-1整合酶识别的机制以及构象变化,采用Auto Dock对58个羟基异吲哚酮类衍生物与整合酶进行了分子对接,并对抑制HIV-1整合酶活性较好的两个化合物所形成的复合物模型分别进行了16 ns的分子动力学模拟。基于对接复合物模型分析给出了化合物与整合酶结合的主要作用力,通过分析氢键以及构象的变化,发现氨基酸残基N155与D64之间的氢键是维持整合酶催化活性所必需的DDE基序结构稳定的关键。另外,氨基酸残基Y143所在的loop区与羟基异吲哚酮类衍生物之间的疏水作用力在受体-配体识别的过程中具有重要的作用。 展开更多

关键词 羟基异吲哚酮类衍生物 分子对接 分子动力学模拟 HIV-1整合酶 构象分析

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冬天的游戏

18

作者 谭旭东 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2007年第12期12-15,共4页

1.深冬了,北风刮(uā)得越来越厉(lì)害(hài),呼呼呼地在窗外尖叫。2."总不能老是呆在树洞里吧!"波波熊吃完早餐后,爬出了树洞,来找跳跳兔、花斑狗和灵通猫玩。

关键词 花斑 树洞 北风 早餐 游戏 窗外 池塘 钓鱼 练习 山坡

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参观科技馆

19

作者 谭旭东 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2007年第11期13-16,共4页

1.波波熊最近对博物馆很感兴趣,但跳跳兔打电话邀请他去参观科技馆。2."科技馆里有什么呀?"波波熊有些不情愿,他打电话给什么都知道的灵通猫。

关键词 科技馆 恐龙化石 花斑 活化石 博物馆 胡须 展览 邀请 解释 地下

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幸福的秘密(塔塔尔族)

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作者 朱娟娟 左柯 《小学生之友（趣味学习版）（上旬）》 2007年第9期34-37,共4页

从前,在天山脚下一个美丽的城里,住着三兄弟,他们的运气不好,做事总是劳而无获,于是,他们就常常说自己没有福气。有一天,幸福女神悄悄地来他们家做客。

关键词 塔塔尔族 幸福生活 秘密 天山 节日 运气 智慧 从前 帮助 富裕

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