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鼠伤寒沙门氏菌Ⅲ型分泌系统抗感染类抑制剂的筛选 被引量：3
1
作者 徐京华 焦绪瑶 +1 位作者 侯旭奔 高翔 《微生物学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第5期2099-2112,共14页
【背景】肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)是一种常见的食源性肠道致病菌,可以感染人畜并引发食物中毒、伤寒等疾病。近年来因抗生素滥用导致肠道沙门氏菌耐药性问题日益严峻,迫切需要开发新型抗感染药物。肠道沙门氏菌致病的关键在... 【背景】肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)是一种常见的食源性肠道致病菌,可以感染人畜并引发食物中毒、伤寒等疾病。近年来因抗生素滥用导致肠道沙门氏菌耐药性问题日益严峻,迫切需要开发新型抗感染药物。肠道沙门氏菌致病的关键在于与宿主细胞接触后可以通过Ⅲ型分泌系统(typeⅢsecretion system,T3SS)向宿主细胞内注射效应蛋白,进而调控宿主细胞囊泡运输和免疫应答等生理活动,以方便其高效侵染宿主细胞。T3SS是一类由超过20种蛋白质组成、高度复杂的跨膜分子机器,是革兰氏阴性病原菌中普遍存在的一类蛋白质运输系统和毒力系统。在不同病原菌中,其结构与功能非常保守。位于T3SS核心跨膜区的SctV家族蛋白是T3SS中最保守的组分之一,参与T3SS能量供应和效应蛋白的分泌过程,SctV蛋白的关键氨基酸突变失活后会导致鼠伤寒沙门氏菌丧失对宿主的入侵能力。【目的】以沙门氏菌SctV家族蛋白为靶点,尝试通过虚拟筛选技术筛选与SctV胞内区相互作用的抗感染类T3SS抑制剂。【方法】结合体外相互作用分析、细菌生长曲线实验、细菌分泌实验和细胞侵染实验等对候选分子进行抑制效果的分析和验证。【结果】最终筛选出小分子抑制剂C4(纽莫康定B0)和C5(茜草素),二者均可以显著抑制T3SS分泌效应蛋白,并进一步抑制鼠伤寒沙门氏菌对NCM460细胞的侵染。进一步的研究发现,化合物C4和C5并不是通过结合到SctV胞内区而是通过其他不同机制来抑制细菌的毒性。【结论】化合物C4通过未知通路调控T3SS效应蛋白的分泌过程,而C5可能通过下调调控基因hilD的表达来抑制T3SS分泌效应蛋白,并进一步抑制沙门氏菌对NCM460细胞的侵染。本研究为针对T3SS开发新型抗感染药物提供了新的靶点和思路,并为后续T3SS抗感染类抑制剂的优化和改造提供了分子理论基础。 展开更多
关键词 鼠伤寒沙门氏菌 Ⅲ型分泌系统 SctV蛋白 抗感染类抑制剂
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细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的临床研究进展 被引量：6
2
作者 侯旭奔 方浩 +2 位作者 杜金童 刘宁 张亮仁 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第14期1280-1286,共7页
细胞周期是细胞生命活动的重要环节,细胞周期调控的失调与细胞癌变密切相关。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)可促进细胞周期有序进行,因而细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinases inhibitor,CD... 细胞周期是细胞生命活动的重要环节,细胞周期调控的失调与细胞癌变密切相关。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)可促进细胞周期有序进行,因而细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinases inhibitor,CDKI)可以阻断细胞周期,控制细胞增殖从而具有抗肿瘤活性。本文综述了近年来CDKI的研究进展,重点介绍了近年来对一些CDKI进行的临床前或临床研究,并展望了CDKI的的发展方向。 展开更多
关键词 细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 抗肿瘤
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喹啉类HDAC8选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
3
作者 周易 邵文晴 +2 位作者 杨新颖 侯旭奔 方浩 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期979-986,共8页
作为I亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)成员,HDAC8是重要的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选... 作为I亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)成员,HDAC8是重要的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选择性;在细胞实验中,SDFZ-E2和SDFZ-E3表现出优于HDAC8选择性抑制剂PCI-34051的抗肿瘤细胞增殖活性;还通过分子对接和分子动力学模拟研究了SDFZ-E2与HDAC8的结合模式。该项工作是以喹啉为母核发展HDAC8选择性抑制剂的一次探索,相关活性化合物可以作为先导化合物进行进一步的结构改造。 展开更多
关键词 喹啉衍生物 组蛋白去乙酰化酶8抑制剂 抗肿瘤活性 药效团
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苯并硼唑类化合物在药物化学中的应用 被引量：3
4
作者 王川 侯旭奔 方浩 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第11期1940-1948,共9页
苯并硼唑(benzoxaborole)是一类含有硼原子的五元杂环化合物。近年来,苯并硼唑类化合物在药物研发中的应用越来越广,以其为骨架的药物他伐硼罗(tavaborole)和克立硼罗(crisaborole)相继被FDA批准上市。特别是,研究人员在对苯并硼唑类化... 苯并硼唑(benzoxaborole)是一类含有硼原子的五元杂环化合物。近年来,苯并硼唑类化合物在药物研发中的应用越来越广,以其为骨架的药物他伐硼罗(tavaborole)和克立硼罗(crisaborole)相继被FDA批准上市。特别是,研究人员在对苯并硼唑类化合物设计探索的过程中,发现了新型的抗菌、抗寄生虫、抗肿瘤和抗炎药物。本文主要介绍苯并硼唑类化合物的性质、构效关系以及相关生物活性研究。 展开更多
关键词 苯并硼唑 他伐硼罗 克立硼罗 构效关系 生物活性
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淋巴特异性酪氨酸磷酸酶抑制剂的研究进展 被引量：1
5
作者 朱鹏举 侯旭奔 方浩 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第5期699-705,共7页
淋巴特异性酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific tyrosine phosphatase,LYP)主要分布于淋巴系统,是由PTPn22基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。正常生理条件下,该酶与CSK结合后,可抑制T细胞受体信号传导并维持免疫系统自身稳定。病理条件下... 淋巴特异性酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific tyrosine phosphatase,LYP)主要分布于淋巴系统,是由PTPn22基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。正常生理条件下,该酶与CSK结合后,可抑制T细胞受体信号传导并维持免疫系统自身稳定。病理条件下,该酶会发生突变而无法正常结合CSK,导致其功能亢进并诱发各种免疫疾病。因此淋巴特异性酪氨酸磷酸酶也被认为是治疗I型糖尿病、风湿性关节炎以及格雷夫斯病等自身免疫疾病的新型靶标。本文将综述其研究进展,并总结已报道的抑制剂的结构类型及活性。 展开更多
关键词 淋巴特异性酪氨酸磷酸酶 自身免疫病 抑制剂
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