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腺相关病毒介导的肝细胞核因子1α过表达改善四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化 被引量：4
1
作者 姚荔嘉 邓星 +2 位作者 丁晨虹 冯仁鑫 谢渭芬 《第二军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第9期1098-1105,共8页
目的探讨特异性上调肝细胞中肝细胞核因子1α(HNF1α)表达对四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝纤维化的影响。方法取18只C57/B6小鼠随机分为正常组、AAV8-TBG-Ctrl组和AAV8-TBG-HNF1α组,每组6只。应用CCl4诱导制备小鼠肝纤维化模型,造模后AAV... 目的探讨特异性上调肝细胞中肝细胞核因子1α(HNF1α)表达对四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝纤维化的影响。方法取18只C57/B6小鼠随机分为正常组、AAV8-TBG-Ctrl组和AAV8-TBG-HNF1α组,每组6只。应用CCl4诱导制备小鼠肝纤维化模型,造模后AAV8-TBG-HNF1α组小鼠通过尾静脉注射带有甲状腺素结合球蛋白(TBG)启动子驱动表达HNF1α的腺相关病毒AAV8-TBG-HNF1α特异性上调肝细胞中HNF1α的表达,AAV8-TBGCtrl组小鼠注射对照病毒AAV8-TBG。采用免疫组织化学法及qPCR检测各组小鼠HNF1α的表达,苏木素-伊红(H-E)染色、天狼猩红染色检测肝组织的病理改变及胶原沉积,免疫组化法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,并对Ⅰ型胶原(COL1A1)及α-SMA的表达进行软件定量分析;qPCR法检测小鼠肝组织中纤维化相关基因(α-SMA和COL1A1)、上皮指标(E-cadherin和Plakoglobin)及间质指标(Vimentin,Slug和Twist1)的mRNA水平;免疫组化法及TUNEL法检测上调HNF1α对纤维化肝脏中细胞增殖、凋亡的影响。结果与正常组小鼠相比,CCl4造模可促进小鼠肝脏胶原沉积及α-SMA的表达,且在肝纤维化发生过程中HNF1α的表达下降(P<0.01);与AAV8-TBG-Ctrl组相比,应用AAV8-TBG-HNF1α特异性上调肝细胞HNF1α的表达可抑制纤维化肝脏中的COL1A1及α-SMA的水平(P<0.01)。上调肝细胞HNF1α表达对纤维化肝脏中E-cadherin、Vimentin等上皮间质转换指标的表达无明显影响(P>0.05),也不影响肝细胞的增殖与凋亡(P>0.05)。结论特异性上调肝细胞HNF1α表达可显著改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化。 展开更多
关键词 肝细胞核因子1α 肝细胞 肝纤维化 胶原Ⅰ型
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PEP-1介导的重组肝细胞核因子4α蛋白转导对肝癌细胞的抑制作用 被引量：3
2
作者 邓龙飞 丁晨虹 +1 位作者 谢渭芬 张新 《第二军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第9期929-935,共7页
目的利用细胞穿膜肽PEP-1介导重组肝细胞核因子4α(HNF4α)蛋白进入肝癌细胞,并明确外源融合蛋白PHNF4α对肝癌细胞的作用。方法构建表达质粒pET28a-P-HNF4α,优化原核表达体系的诱导条件,经大量表达、亲和层析纯化及浓缩、透析后获得... 目的利用细胞穿膜肽PEP-1介导重组肝细胞核因子4α(HNF4α)蛋白进入肝癌细胞,并明确外源融合蛋白PHNF4α对肝癌细胞的作用。方法构建表达质粒pET28a-P-HNF4α,优化原核表达体系的诱导条件,经大量表达、亲和层析纯化及浓缩、透析后获得纯度较高的带有细胞穿膜肽PEP-1的融合蛋白P-HNF4α;P-HNF4α转导人肝癌细胞,蛋白质印迹法检测其穿膜效率,核质分离和细胞免疫荧光检测P-HNF4α的亚细胞定位,Real-time PCR检测肝癌细胞基因表达,CCK-8法检测肝癌细胞增殖,细胞划痕实验及小室侵袭实验检测P-HNF4α对肝癌细胞转移能力的影响。结果细胞穿膜肽PEP-1成功介导融合蛋白P-HNF4α进入Huh7细胞并定位于细胞核;P-HNF4α蛋白可促进Huh7细胞肝功能基因表达,抑制干细胞相关基因表达(P<0.05或0.01),并显著抑制肝癌细胞增殖(P<0.05)、迁移(P<0.001)和侵袭(P<0.05)能力。结论 P-HNF4α可诱导肝癌细胞向成熟肝细胞分化,降低肝癌细胞的恶性程度,是诱导分化治疗肝癌的潜在手段。 展开更多
关键词 肝细胞癌 肝细胞核因子4Α 细胞穿膜肽 PEP-1
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RNA结合蛋白LIN28A对肝癌细胞转移能力的影响 被引量：2
3
作者 易敏 许文萍 +3 位作者 李倩倩 丁晨虹 陈斐 张新 《国际消化病杂志》 CAS 2013年第3期189-192,共4页
目的研究LIN28A基因在肝肿瘤细胞及二乙基亚硝胺(DEN)诱导的大鼠原发性肝癌中的表达变化,揭示其在肝癌发生发展过程中的作用。方法利用实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测肝癌细胞及DEN诱导的大鼠原发性肝癌模型中LIN28A信使核糖核酸(mRNA)的... 目的研究LIN28A基因在肝肿瘤细胞及二乙基亚硝胺(DEN)诱导的大鼠原发性肝癌中的表达变化,揭示其在肝癌发生发展过程中的作用。方法利用实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测肝癌细胞及DEN诱导的大鼠原发性肝癌模型中LIN28A信使核糖核酸(mRNA)的表达;以携带LIN28A的慢病毒(lentivirus)载体感染肝癌细胞,侵袭小室实验(transwell assay)检测过表达LIN28A对肿瘤细胞转移能力的影响。结果 RT-PCR结果显示,LIN28A在肝癌细胞及大鼠原发性肝癌中表达量上调;侵袭小室实验表明,过表达LIN28A能明显提高肝癌细胞的迁移和侵袭能力。结论 LIN28A在肝癌细胞中的表达升高,对肝癌细胞的转移能力具有促进作用。 展开更多
关键词 LIN28A 肝癌 细胞迁移 细胞侵袭
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肝细胞核因子1a对HuH7肝癌细胞基因表达谱的影响 被引量：1
4
作者 丁晨虹 邓龙飞 +2 位作者 王剑 谢渭芬 张新 《中华消化杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第3期193-197,共5页
目的探讨肝细胞核因子la（HNFla）对肝癌HuH7细胞基因表达谱的影响及其对相关信号通路的调控作用。方法利用慢病毒介导上调或下调HuH7细胞中HNFβ的表达，基因芯片技术检测处理后细胞的表达谱，筛选受HNFla调控的差异基因并利用DAVID软... 目的探讨肝细胞核因子la（HNFla）对肝癌HuH7细胞基因表达谱的影响及其对相关信号通路的调控作用。方法利用慢病毒介导上调或下调HuH7细胞中HNFβ的表达，基因芯片技术检测处理后细胞的表达谱，筛选受HNFla调控的差异基因并利用DAVID软件和相关分析系统进行信号通路归属分析；报告基因实验检测HNFla对TGFβ信号通路的调控作用，同时利用实时荧光定量PCR和Western印迹法检测HNFla对TGFβ信号通路相关基因的调控作用。结果在HuH7细胞中，携带HNFla基因的慢病毒Lenti—HNFld可显著上调HNFla表达，而含有静默HNFla表达片段的慢病毒Lenti—shHNFld可下调其表达。基因芯片结果显示，受HNFla正向调控差异2倍以上的基因有339个，负向调控差异2倍以上的基因有325个。差异基因信号通路归属分析表明，HNFla能够调控药物代谢、不饱和脂肪酸的合成、糖酵解／糖异生等代谢相关信号通路，同时还参与调控TGFβ、NF—xB、p53等肿瘤相关信号通路。荧光素酶报告基因实验表明，上调HNFβ能够抑制TGFβ信号通路活化；同时实时荧光定量PCR和Western印迹法证实，上调HNFla能够抑制TGFβ信号通路相关基因c—myc和TGFgl基因的表达，从而抑制该信号通路的活化。结论HNFβ对HuH7细胞的基因表达谱和肿瘤发生、发展相关信号通路具有广泛影响，且HNFla能够抑制TGF-β信号通路的活化。 展开更多
关键词 肝细胞核因子1a 基因表达谱 TGFβ信号通路
原文传递
基于报告基因系统的肝细胞核因子4α活性检测体系的建立
5
作者 孙冰洁 陈示洁 +5 位作者 邓龙飞 丁晨虹 陈斐 罗成 谢渭芬 张新 《第二军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第9期1112-1118,共7页
目的建立一个基于荧光素酶报告基因系统的肝细胞核因子4α(HNF4α)活性检测系统,筛选可调控HNF4α活性的小分子化合物。方法采用亲和层析法纯化HNF4α蛋白,行蛋白热迁移实验检测相关DNA片段及小分子化合物与HNF4α蛋白的直接相互作用。... 目的建立一个基于荧光素酶报告基因系统的肝细胞核因子4α(HNF4α)活性检测系统,筛选可调控HNF4α活性的小分子化合物。方法采用亲和层析法纯化HNF4α蛋白,行蛋白热迁移实验检测相关DNA片段及小分子化合物与HNF4α蛋白的直接相互作用。分别构建含有3个拷贝和9个拷贝的Ninjurin1(NINJ1)基因启动子区HNF4α反应元件的荧光素酶报告基因质粒pGL3-NINJ1-3p和pGL3-NINJ1-9p,转染肝癌细胞,采用荧光素酶报告基因法检测肝癌细胞内HNF4α转录活性的改变,qPCR检测小分子化合物木犀草素或阿尔维林处理后肝癌细胞中HNF4α及下游基因的表达情况,荧光素酶报告基因法检测小分子化合物处理后细胞内HNF4α转录活性的改变。结果蛋白热迁移实验证实,NINJ1基因启动子区HNF4α的DNA结合片段可与HNF4α蛋白结合。在过表达HNF4α的肝癌细胞中,pGL3-NINJ1-3p和pGL3-NINJ1-9p均可检测到肝癌细胞中HNF4α活性的改变,且pGL3-NINJ1-9p较pGL3-NINJ1-3p的检测灵敏度更高(P<0.01)。木犀草素和阿尔维林与HNF4α蛋白存在直接相互作用,分别下调和上调HNF4α靶基因;pGL3-NINJ1-9p可检测到木犀草素和阿尔维林对HNF4α转录活性的影响。结论利用报告基因载体pGL3-NINJ1-9p成功建立了HNF4α活性的检测系统,为筛选调控HNF4α活性的小分子化合物等提供了基础工具。 展开更多
关键词 肝细胞核因子4Α Ninjurin 1 报告基因系统 小分子化合物
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PAX6对肝癌细胞HNF1α基因表达的调控作用 被引量：1
6
作者 张蓝天 丁晨虹 +1 位作者 汪培钦 张新 《胃肠病学》 2013年第11期646-652,共7页
背景:前期研究显示肝细胞核因子1α(HNF1α)在人肝细胞癌(HCC)中表达下调,上调HNF1α表达可显著抑制HCC细胞增殖和小鼠肝脏原位移植瘤生长。然而HNF1α在HCC中表达下调的机制仍有待明确。目的:探讨HCC细胞中HNF1α基因表达调控的分子机... 背景:前期研究显示肝细胞核因子1α(HNF1α)在人肝细胞癌(HCC)中表达下调,上调HNF1α表达可显著抑制HCC细胞增殖和小鼠肝脏原位移植瘤生长。然而HNF1α在HCC中表达下调的机制仍有待明确。目的:探讨HCC细胞中HNF1α基因表达调控的分子机制。方法:应用JASPAR软件预测HNF1α启动子上潜在的转录因子结合位点。联合应用含HNF1α启动子的报告基因系统荧光素酶活性检测和点突变技术,研究JASPAR软件预测的配对盒基因6(PAX6)对HNF1α启动子转录活性的影响;以染色质免疫共沉淀实验检测PAX6与HNF1α启动子的相互作用,实时荧光定量RT-PCR(qRT-PCR)和蛋白质印迹法验证PAX6对HepG2细胞内源性HNF1α表达的影响;qRT-PCR检测PAX6、HNF1α在人HCC组织样本中的表达,并以Spearman等级相关系数分析两者间的相关性。结果:PAX6可直接结合至HNF1α的启动子区域,在转录水平促进HNF1α表达。人HCC组织中PAX6表达明显降低,并与HNF1α表达呈显著正相关(r s=0.7530,P<0.0001)。结论:PAX6可调控HCC细胞中的HNF1α基因表达,其表达下调可能与HCC的发生、发展有关。 展开更多
关键词 肝细胞核因子1α 启动子 PAX6转录因子 转录 遗传 癌 肝细胞
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